BORDERLINE OVER TÜMÖRLERİ (Yumurtalık Tümörleri)

Borderline (sınırda habis) yumurtalık(over) tümörü nedir?

Gerçek kötü huylu yumurtalık kanseri ile iyi huylu yumurtalık tümörleri arasında kalan tümör grubudur. İyi huylu tümörler gibi bir bölgede sınırlı kalmaz, kötü huylu tümörler gibi de kısa sürede saldırgan şekilde yayılım göstermez. Düşük malign potansiyeli over tümörleri  veya borderline over tümörleri olarak adlandırılan bu tömörlerin temel özelliği atipik epitel proliferasyonu içerip, stromal invazyon göstermemeleridir. Yumurtalık yüzey  epitelinden kaynaklanan tümörlerinin %10-15 kadarını oluştururlar.

Toplumda hangi sıklıkla görülür?

Borderline tümörleri, over yüzeyi tümörlerinin %10-20 kadarını oluşturur. Amerika Birleşik Devletlerinde yılda ortalama 4000 kadar borderline veya düşük malignite potansiyelli tümör teşhisi konulmaktadır¹.

En çok hangi yaş grubunda görülür?

İstatistiklere göre ortalama tanı yaşı 40-60 arasında seyretmektedir. Bu hastalık diğer kötü huylu yumurtalık kanseri vakalarından farklı olarak çocuk istemi olan 15-29 yaş grubunda sıklıkla görülen yumurtalık kanserlerindendir ¹.

Kalıtsal kökeni var mıdır?

BRCA gen mutasyonu invasif yumurtalık kanseri riskini artırsa da düşük malign potansiyelli tümörlerle ilişkili değildir. Ancak literatürde az sayıda yazıda bu gen mutasyonunun varlığı borderline over tümörü olgularında da  tanımlanmıştır. Kesin sonuca varmak için henüz yeterli literatür verisi yoktur. Bu nedenle ailesinde veya kendinde borderline over tümörü çıkan olgularda rutinde BRCA gen mutasyonu taraması rutinde önerilmez ².

BRCA geni nedir? Başka hangi hastalıklarda görülür?

Kalıtsal bozukluğu meme ve over kanserinin gelişiminde de rol oynayan bir gendir. BRCA geni normalde vücutta tümör baskılayıcı gen olarak davranırlar. Hücrelerimizde bulunan DNA genetik bilgimizi taşır. Eğer hasarlanma olursa bu tümör gelişimine yol açar. BRCA genleri işte bu hasarlanmanın tamirinde rol oynar eğer gen mutasyonla bozulursa DNA tamiri yapamaz ve çeşitli kanserler gelişir.

Korunma yolları var mıdır?

Doğum kontrolü hapları kötü huylu yumurtalık tümörlerinde koruyucudur. Fakat borderline over tümörlerinde bunun etkinliği tartışmalıdır². Bununla beraber çocuk doğurmuş olmak, emzirmek 50-74 yaş arasında görülen borderline over tümörlerini azaltır³.

Kısırlık ilaçları bu hastalığa yol açar mı?

 Bazı infertilite (kısırlık) ilaçlarının kullanımının ilişkili olduğu bildirilse de, bazı yazarlar ilişki bulamamıştır. Bu nedenle borderline over tümörleri ve infertilite için kullanılan ilaçlar arasındaki ilişki kesin değildir^{4, 5}. 

Borderline over tümörlerinin tipleri nelerdir?

Borderline over tümörleri histolojik görünümüne göre üç ana grupta değerlendirilir.

1. Seröz borderline over tümörleri:  Borderline over tümörlerinin %69 kadarını oluşturan bir gruptur. En sık görülen grupta budur. En kötü prognozu olan tip mikroinvazif papiller seröz borderline tümörlerdir.  Bu tümörlerin %25-50 kadarı iki overde de birden görülür. Bu hastalarda tam cerrahi evreleme yapılmalıdır. Çünkü hem tanı hem de tedavi için gereklidir. Evreleme sonucunda %25-30 arasında over dışında, karın içinde de tümör izlenir⁶.
2. Müsinöz borderline over kanseri: Bu tip tümörler borderline over tümörlerinin %30 kadarını oluştururlar. Çoğunlukla tek taraflıdır.
3. Diğer: Endometroid tümör, brenner tümörü. Bunlar genelde tek taraflıdır (Resim 1 ve 2).

Cerrahi evreleme nedir?

Cerrahi tanı, evreleme, tedavi için gereklidir. Ameliyat öncesinde kanser şüphesi olan hastalar jinekolojik onkolog ile ameliyat edilirler. Over kanserinde evrelemede yapılanlar aşağıda belirtilmiştir:

1. Karın içinden serbest sıvı varsa örnek alınır.
2. Eğer serbest sıvı yoksa, içeri sıvı verilir ve 50 cc lik enjektöre örnek alınır.
3. Rahim (uterus) ve iki taraflı overler alınır.
4. Tüm şüpheli alanlardan örnek alınır. (Yapışıklıklar, kitleler)
5. Omentum denilen ve bağırsakların ön yüzünde bulunan yağ doku içeren organ alınır(gömlek).
6. Pelvik bölgede ve aort etrafında bulunan lenf bezleri alınır.

Hangi hastalarda hastalığın tekrarlaması daha sık görülür?

Aşağıda verilen özellikler varlığında borderline over tümörünün tekrarlama şansı yüksektir.

• İleri evreli hastalar daha büyük olasılıkla tekrarlarlar
• Evreleme sırasında karın iç zarında hastalık olması
• Bazı tümör tipleri: seröz tip, DNA anöploidisi, mikroinvazyon

Hastalar hangi şikâyetle doktora başvururlar? Borderline over kanserinin belirtileri nelerdir?

Çoğu hastada rutin kadın hastalıkları muayeneleri sırasındadoktorları tarafından saptanan veya ultrasonda tesadüfen görülen kitle olarak ortaya çıkar. Hastalar bazen yumurtalıklarında kitle olmasına bağlı karın veya kasık ağrısı, cinsel ilişki sırasında ağrı hissedebilirler.

Tanısı nasıl koyulur?

 Kesin tanı koyabilen bir yöntem yoktur. Ultrasonda kistik kitleler içinde solid (katı) alanlar olması şüphelendirebilir. Bazen karın içinde serbest sıvı da olabilir⁷.

Tümör belirteçlerinin kanda bakılması tanı koydurur mu?

Yapılan vaka çalışmalarında borderline tümörlerin %49 kadarında over kanseri tümör belirteçlerinden CA 125’in normal olduğu görülmüştür. Bu nedenle tümör belirteçleri tanı için yardımcı değildir⁸.

Kesin tanı koyma yöntemi nedir?

Kesin tanıyı ameliyat sonrasında alınan dokuların patolojik incelenmesi koydurur. Ameliyat sırasında gönderilen patolojik inceleme ameliyat sonrasında yapılan kesin inceleme ile %99 benzerlik gösterir. Ameliyatın genişliğini belirleme de yardımcıdır⁹.

Hastaların tümüne cerrahi evreleme gerekli midir?

Tüm hastalara cerrahi evrelemenin gerekliliği tartışmalıdır. Evreleme sonucunda beklenenden yüksek evrede çıkma olasılığı düşüktür (%12-47).   Evreleme özelikle son patoloji raporunda invazif hastalığı atlamamak için önemlidir. Bununla beraber bazı jinekolojik onkologlar tam bir evreleme ameliyatı yapmayı gereksiz bulurlar. Bunun açıklaması olarak ta ameliyat sonrası verilecek ek tedavi yönteminin açık olmamasına bağlarlar¹⁰.

Bununla beraber evrelemeye bağlı olarak invasif tümör bulma olasılığı olması, tümör biyolojisinin daha iyi anlaşılması sağlandığı için genellikle tavsiye edilmektedir.

Borderline over tümörlerinin evreleri nelerdir?

Borderline tümörler diğer over tümörleri gibi 1987 yılında ortaya koyulan FIGO kriterlerine göre evrelenir. Evreleme cerrahi olarak yapılır. Cerrahi evrelemede kötü huylu yumurtalık tümöründe olduğu gibi orta hat karın insizyonu yapılıp tüm karında tümör olup olmadığı araştırılır. Bu amaçla önce sitoloji (sıvı örneği) alınır. Daha sonra rahim ve yumurtalıkların çıkarılması veya sadece tümör olan yumurtalığın çıkarılması, kistin çıkarılması yapılabilir. Bunun dışında tümörün yaygınlığının saptanması için lenflerin ve omentumun çıkarılması yapılır. Tüm bu cerrahi materyallerin patoloji tarafından incelenmesi sonucunda hastalığın evresine karar verilir. Evreleme tüm dünyada kullanılan FIGO sistemine göre yapılır. Buna göre evre I erken evre, evre II pelvise sınırlı yaygın evre, evre III tüm karına yayılmış yaygın evre, evre IV ise uzak metastaz (yayılım) içeren yaygın evre olarak sınıflandırılır. FIGO evrelemesinin daha ayrıntılı formu tablo I’de verilmiştir.

Tablo I: Borderline over tümörü için FIGO kriterlerine göre evreleme sistemi.

Hastalara tanı genellikle hangi evrede koyulmaktadır?

Yapılan bir araştırmada hastaların %70 kararının evre I, %10 hastaya evre II, %19 hastaya evre III de tanı koyulmaktadır. Evre IV hastaların %1’den azında görülmektedir¹¹.

Hastalara hangi tedavi modaliteleri uygulanır?

Histerektomi ve bilateral salpingooferektomi: Rahim ve overlerin alınmasını içerir. Hastaların herhangi çocuk isteği yoksa uygulanabilir. Evreleme ameliyata eklenebilir. Fakat evreleme yapılması ile yapılmaması karşılaştırıldığında rekürrens açısından büyük fark yoktur (%9’a karşı %11) ¹².

Fertilite koruyucu cerrahi (Doğurganlığı koruyan cerrahi): Eğer hastanın çocuk isteği mevcutsa borderline tümörlerde koruyucu cerrahi ile iyi prognoz elde edilebilir. Tek taraflı overin alınması veya sadece kistin alınması gerçekleştirilebilir. Tüm görülen hastalıklı bölgeler çıkartılmalıdır. Laparoskopik ve açık cerrahi karşılaştırıldığında tekrar görülme açısından fark bulunamamıştır. Müsinöz tümörü olan hatalarda appendektomi de ameliyata eklenmelidir.

Borderline tümörü olan hastalarda tedaviden sonra tekrarlanma olur mu? Konservatif cerrahi sonrası tekrar hastalık görülme olasılığı nedir?

Koruyucu cerrahi sonrasında %7-30 arasında tekrarlanma riski mevcuttur. Kistektomi (%23) yapılan hastalarda salpingooferektomi (%7) yapılanlara oranla tekrarlanma riski daha yüksektir. İleri evre hastalığı olanlarda diğer overde rekürrens daha yüksektir^13-15.

Hastalar tedavi sonrasında nasıl izlenmelidir?

Özellikle fertilite koruyucu cerrahi geçiren hastalar persistans veya tekrarlama olasılığı yüksektir.   Hastalarda akciğer röntgeni ve serum CA 125 seviyeinin tespiti tedavi öncesinde mutlaka yapılmalıdır. Eğer hastanın ileri evre hastalığı (Evre IA üzeri)varsa karın ve pelvik bölgenin bilgisayarlı tomogrofisinin çekilmesi gereklidir. Hastaların izlenmesi transvajinal ultrasonografi ile yapılabilir⁸.

Hastalığın tekrarlaması nasıl olur?

Hastalık tekrarı mikroskobik veya 2 cm’den büyük makroskobik denilen şekilde olabilir. Fakat çok büyük kitleler görülmez¹⁶.

Hangi hastalar daha yakın izlenmelidir?

Çoğu araştırmacılar invazif periton implantlarını kötü prognoz ile ilişkilendirirler. Bu hastalarda persistans ve tekrarlama riski yüksektir.

Organ koruyucu cerrahi geçiren hastalar risk altında mıdır?

Fertilite koruyucu cerrahi geçiren hastaların gebe kalınca hastalıklarının ilerlemesi konusunda herhangi bir oluşturduğuna dair bir kanıt yoktur. Bununla beraber infertilite tedavisinde kullanılan yumurtlamayı uyaran ilaçların kullanabileceği ve güvenilir olduğuna dair veriler vardır¹⁷. 

Konservatif ( koruyucu ) cerrahi de hangi tedavi şekilleri uygulanır?

Hastalara cerrahi olarak aşağıdaki cerrahi şekilleri uygulanır:

• Unilateral Kistektomi (sadece kistin çıkarılması)
• Salpingooferektomi (bir taraf yumurtalık ve tüpün çıkarılması)
• Bilateral kistektomi (İki taraftaki kistin çıkarılması)
• Salpingooferektomi ve unilateral kistektomi (bir taraf yumurtalık ve tüpün çıkarılması ve diğer tarafa kistektomi yapılması)   

Tüm bunlara ek olarak lenf nodu örneklemesi doktordan doktora değişen tartışmalı bir konudur.

Hormon tedavisi almak düşük malignite potansiyelli tümörlerin oluşumunda önemli midir?

Östrojen tedavinin borderline seröz veya müsinöz tümörlerin gelişiminde rol oynadığına dair herhangi bir kanıt yoktur. Ayrıca hastalığın tekrar oluşmasında ve sağkalım süresine etkisi olduğuna dair de yayın yoktur.

Bununla beraber borderline endometroid tip tümörler endometriozise benzer bir davranış gösterip östrojene bağlı ilerleyebilirler fakat bu teoride böyledir. Sonuç olarak östrojen hormonu için reseptörü pozitif olanlara hormon replasman tedavisinden kaçınılmalıdır.

Hastalıktan sağkalım nelere bağlıdır?

Sağkalım oranları hastalığın evresine ve tümörün evresine bağlıdır. Bununla beraber tümörün prognozu oldukça iyidir.

Borderline over tümörlerinde sağkalım oranları nelerdir?

Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsünün yayınladığı oranlara 5-10 yıllık sağkalım oranlarına göre¹⁰:

• Evre I — %99 - %97
• Evre II —% 98 - %90
• Evre III — %96 - %88
• Evre IV — %77 -%69

Düşük malignite potansiyelli tümörler malign değişime uğrayabilirler mi?

Malign değişiklik olup olmaması kesin olarark gösterilmiş değildir. Fakat bazen seröz düşük maligniteli over tümörlerinin tekrarlaması 1. derece seröz over tümörü şeklinde olabilir. Malign tümöre değişim olabilir⁶.

Eğer hastalık tekrar ederse ne yapılmalıdır?

Tekrarlayan hastalıklara yaklaşım konunda kesin bir tedavi şekli olmamakla beraber cerrahi olarak tekrarlayan hastalığın çıkarılması artmış sağkalım oranları ile ilişkilidir¹⁸.    

Doğurganlığı koruyucu tedavi uygulanan olgular daha sonra gebe kalabilir mi?

            Borderline over tümörleri invazif tümörler ile karşılaştırıldığında daha genç yaşlarda görülmektedir. Olguların %27’sinde tanı anındaki yaş 40’ın altındadır. Yukarıda da anlatıldığı üzere cerrahi tedavisi, evreleme gereği invazif kötü huylu tümörler ile aynıdır. Ancak bu tür tümörlerde doğurganlığı korumak için fertilite koruyucu cerrahi denenebilir. Bu hastalara önceden hastalığın tekrarlaması ile ilgili bilgi vermek oldukça önemlidir. Bunun dışında araştırmalarda gebelik oranları bu hastalarda tedavi sonrasında % 48 olarak belirtilmiştir. Hastaların çoğu kendinden gebe kalmasına rağmen, olguların %16’sında çocuk sahibi olamama nedeni ile tüp bebek tedavisi gereği olmuştur ¹⁹.

Organ koruyucu cerrahi içerisinde laparoskopik cerrahinin yeri nedir?

Doğurganlığını korumak isteyen hastalar için uygun bir tedavi seçeneğidir. Fakat kistektomi yapılan hastalardaki tekrarlama oranları bir taraf tüp ve yumurtalığın tamamen alındığı vakalara göre daha yüksek olması nedeniyle kistektomi iki yumurtalıkta da tümör olan olgularda yapılmalıdır. Tek tarafta hastalık olan olgularda o taraf tüp ve yumurtalık çıkarılırsa hastalığın tekrarlama oranları düşer. Fakat bu tedaviyi seçen hastaların ameliyatları jinekolojik onkolojide deneyimli cerrahlar tarafından yapılmalıdır ²⁰.

Organ koruyucu cerrahi sonrasında tekrarlama olasılığı nedir?

Koruyucu cerrahi tedavi uygulamaları sonrasında hastalığın tekrarlama olasılığı %16 civarındadır. Bu nedenle hasta ile cerrahi öncesinde hasta ile risklerin konuşulması mutlaka gereklidir¹⁹.

Hastalarda organ koruyucu tedavi sonrasında tamamlama cerrahiye gerek var mıdır?

Hastalarda koruyucu tedavi sonrasında tamamlayıcı cerrahi gerekliliği konusunda kesin bir uzlaşma olmamasına rağmen tekrarlama olasılığı düşük olduğu için böyle bir gereklilik yoktur.

KAYNAKLAR

1.         Skirnisdottir I, Garmo H, Wilander E, Holmberg L. Borderline ovarian tumors in Sweden 1960-2005: trends in incidence and age at diagnosis compared to ovarian cancer. Int J Cancer 2008;123:1897-901.

2.         Gotlieb WH, Chetrit A, Menczer J, et al. Demographic and genetic characteristics of patients with borderline ovarian tumors as compared to early stage invasive ovarian cancer. Gynecol Oncol 2005;97:780-3.

3.         Riman T, Dickman PW, Nilsson S, et al. Risk factors for epithelial borderline ovarian tumors: results of a Swedish case-control study. Gynecol Oncol 2001;83:575-85.

4.         Parazzini F, Negri E, La Vecchia C, et al. Treatment for fertility and risk of ovarian tumors of borderline malignancy. Gynecol Oncol 1998;68:226-8.

5.         Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, et al. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol 2002;155:217-24.

6.         Zanetta G, Rota S, Chiari S, Bonazzi C, Bratina G, Mangioni C. Behavior of borderline tumors with particular interest to persistence, recurrence, and progression to invasive carcinoma: a prospective study. J Clin Oncol 2001;19:2658-64.

7.         Exacoustos C, Romanini ME, Rinaldo D, et al. Preoperative sonographic features of borderline ovarian tumors. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25:50-9.

8.         Ayhan A, Guven S, Guven ES, Kucukali T. Is there a correlation between tumor marker panel and tumor size and histopathology in well staged patients with borderline ovarian tumors? Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86:484-90.

9.         Geomini P, Bremer G, Kruitwagen R, Mol BW. Diagnostic accuracy of frozen section diagnosis of the adnexal mass: a metaanalysis. Gynecol Oncol 2005;96:1-9.

10.       Trimble CL, Kosary C, Trimble EL. Long-term survival and patterns of care in women with ovarian tumors of low malignant potential. Gynecol Oncol 2002;86:34-7.

11.       Tinelli R, Tinelli A, Tinelli FG, Cicinelli E, Malvasi A. Conservative surgery for borderline ovarian tumors: a review. Gynecol Oncol 2006;100:185-91.

12.       Ayhan A, Celik H, Taskiran C, Bozdag G, Aksu T. Oncologic and reproductive outcome after fertility-saving surgery in ovarian cancer. Eur J Gynaecol Oncol 2003;24:223-32.

13.       Morice P, Camatte S, El Hassan J, Pautier P, Duvillard P, Castaigne D. Clinical outcomes and fertility after conservative treatment of ovarian borderline tumors. Fertil Steril 2001;75:92-6.

14.       Boran N, Cil AP, Tulunay G, et al. Fertility and recurrence results of conservative surgery for borderline ovarian tumors. Gynecol Oncol 2005;97:845-51.

15.       Ayhan A, Guvendag Guven ES, Guven S, Kucukali T. Recurrence and prognostic factors in borderline ovarian tumors. Gynecol Oncol 2005;98:439-45.

16.       Gershenson DM. Clinical management potential tumours of low malignancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2002;16:513-27.

17.       Fortin A, Morice P, Thoury A, Camatte S, Dhainaut C, Madelenat P. Impact of infertility drugs after treatment of borderline ovarian tumors: results of a retrospective multicenter study. Fertil Steril 2007;87:591-6.

18.       Crispens MA, Bodurka D, Deavers M, Lu K, Silva EG, Gershenson DM. Response and survival in patients with progressive or recurrent serous ovarian tumors of low malignant potential. Obstet Gynecol 2002;99:3-10.

19.       Swanton A, Bankhead CR, Kehoe S. Pregnancy rates after conservative treatment for borderline ovarian tumours: a systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2007;135:3-7.

20.       Tinelli R, Malzoni M, Cosentino F, et al. Feasibility, safety, and efficacy of conservative laparoscopic treatment of borderline ovarian tumors. Fertil Steril 2009;92:736-41.

Resim 1: Borderline  musinöz tümörün tomografik görüntüsü

Resim 2: Borderline müsinöz tümör gösteren sap ve sol yumurtalık ortada alınan rahim görülmektedir.