Epitelial Over Kanserleri 

Giriş

Epitelial over kanserleri gelişmiş ve gelişmekde olan ülkelerde halen jinekolojik kanserler içinde en önemli mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Amerikan Kanser Derneği 1999 yılında 25.200 yeni over kanseri vakası tespit edildiğini ve bunların 14.200’nün hastalıkları nedeniyle öldüğünü rapor etmiştir (1). Geçen dekadda, yeni tanı konan over kanseri vakaları %30,  over kanserine bağlı ölümler ise %18 oranında artmıştır(2).

         Over kanserinde, kliniğin sinsi seyretmesi  nedeniyle vakaların erken tanı alması nadiren mümkündür. Hastaların büyük bir kısmı ileri evrelerde tanı almaktadır. Hastalık tespit edildiğinde tedavi yaklaşımı tüm hastaların cerrahi olarak evrelendirilmesi ve gerekiyorsa sitoredüktif cerrahi girişimlerin aynı seansda yapılmasıdır. İleri evre olan hastalarda cerrahi ardından kombine kemoterapi uygulanması bugün için standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilmektedir.

            Over kanserinin prognozu genel olarak kötüdür. Bununla birlikte, hepatik metastazı olan bir grup epitelial over kanseri vakası cerrahi ve kemoterapiden fayda görmektedir. Ayrıca, daha az toksik kombine kemoterapi rejimlerinin geliştirilmiş olması hastaların kür sağlanmasada hastaların klinik durumlarının daha iyi seyretmesini sağlamıştır.

 

Over kanseri şüphesi veya tanısı olan bir hastanın tedavisi mutlaka bu konuda deneyimli bir ekip (jinekolog onkolog,  medikal onkolog, radyasyon onkoloğu, psikiatrist, onkoloji hemşiresi,)  tarafından yürütülmelidir.

 

 

 

İnsidans

 

Over kanseri jinekolojik kanser ölümlerinin en sık sebebi olması nedeni ile jinekolojik onkolojide çok önemli bir yer tutar. Kadınlarda görülen kanserlerde en sık 5’inci kanserdir. Kadınlarda kanser ölümlerinde ise 4’üncü sırada yer alır. En sık kadın genital sistem kanserlerinde ikinci sıradadır. Epitelyal over kanserlerinin %1’i 20 yaş altındadır. Over kanserleri kadınlarda görülen kanserlerin %4’ünü kadın genital kanserlerinin ise %25’ini oluşturur. Hayat boyunca bir kadının over kanseri geliştirme riski 1/70’dir (%1.5). Ölen her 100 kadından 1’inde sebep over kanseridir. Epitelyal over kanserleri aynı zamanda en sık görülen over malignitesidir.

 

Epidemiyoloji

Over kanseri median yaşı 63’dür. Yaşla birlikte epitelyal over kanserlerinin görülme sıklığı artar. En yüksek görülme sıklığına 75-79 yaş grubunda (54/100,000) ulaşır. 30 yaş altında epitelyal over kanseri riski çok azdır. Gelişmiş, endüstriyel ülkelerde daha sık görülmektedir. Ailelerinde over kanseri olanlar over kanseri yönünden en yüksek riskli grubu oluşturur. Postmenopozal hastalarda görülen ovaryan neoplazilerin %30’u malign iken perimenapozal dönemdeki ovaryan neoplazilerde bu sayı %7’dir.

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablo. Epitelyal over tümörlerinin histopatolojik sınıflandırması

Histolojik tip	Benzediği hücre tipi
Seröz tümörler Seröz kistadenomlar Borderline seröz tümörler Seröz kistadenokarsinomlar	Tubal (endosalpinks)
Müsinöz tümörler Müsinöz kistadenomlar Borderline müsinöz tümörler Müsinöz kistadenokarsinomlar	Endoservikal
Endometrioid tümörler Endometrioid basit kistler Borderline endometrioid tümörler Endometrioid adenokarsinom	Endometrial
Brenner tümörü Borderline Brenner tümörü Malign Brenner tümörü Tranzisyonel hücreli kanser	Müllerian
Clear Cell “Mesonefroid) Benign Borderline Malign	Tranzisyonel
İndiferansiye karsinom/Anaplastik	Mixt
Mikst tümör
Peritoneal yüzeylerin kanseri
Sınıflandırılmamış Mezotelyoma dahil

 

Over Kanseri Risk Faktörleri

Birçok diğer kanserde olduğu gibi over kanserlerinde de ileri yaş, en önemli risk faktörlerinde biri kabul edilmektedir. Risk 40 yaşında 15.7/100.000 iken 79 yaşında 54/100.000 olmaktadır (3).Tanıda ortalama yaş 59’dur. ABD’de ortalama 70 kadından birinde over kanseri gelişeceği tahmin edilmektedir.

Yaşdan bağımsız diğer önemli bir risk faktörü ise pozitif aile öyküsününolmasıdır. Tüm epitelial over kanserleri içinde %5-10’nun otosomal dominant kalıtılan genlerde mutasyon sonucu oluştuğu tahmin edilmektedir (5-7). Ailesel özellik gösteren over kanserlerinin tespit yaşı 10 yaş daha düşüktür  (7,8).

Over kanseri olan ailelerin soy ağacı incelemeleri ve diğer epidemiyolojik çalışmalar sonucunda en az üç farklı kalıtsal özellik gösteren ailesel over kanseri tespit edilmiştir. Jinekolojik onkoloji ile ilgilenen hekimlerin bu üç kalıtsal sendromun özelliklerini mutlaka bilmeleri ve bu hastalara ve ailelerine danışma ve tarama hizmeti vermeleri gereklidir. Bu kalıtsal sendromlar;

1)                          Meme Over Kanseri Sendromu, bu kanser sendromunda hem over hemde meme kanseri insidansı genel popülasyona oranla çok daha yüksek oranda görülmektedir.

2)                          Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser Sendromu, bu sendrom ise daha yüksek oranda endometrium ve kolorektal kanser riski ile beraber seyretmektedir.

3)                          Site Spesifik Ovarian Kanser

 

Site-spesifik over kanseri tüm kalıtsal over kanserlerinin %10-15’ni,  meme over kanser sendromu ise %65-75’ni oluşturmaktadır. Herediter Nonpolipozis Kolorektal Kanser Sendromunun ise kalıtsal over kanserleri içinde %10-15 oranında görüldüğü tahmin edilmektedir.

            Meme Over Kanseri Sendromu, vakalarının çok büyük bir kısmı BRCA1 geni ile ilişkilidir. BRCA1 geni ile ilişkili olmayanlar ise muhtemelen BRCA2 gen mutasyonu ile ilişkilidir. Site spesifik over kanseri olan vakaların BRCA1 gen mutasyonu ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür.

            BRCA1 geninin penetransının %95 olduğu tahmin edilmektedir ve 70 yaşına kadar BRCA1 mutasyonu olan bir kadındaki kümülatif over kanseri gelişme riski %63 olarak hesaplanmıştır (8). Yeni yapılan bir çalışmada ise prenetransın düşünüldüğü kadar önemli olmadığı ileri sürülmüştür. Yeni yapılan tahminlerde ise BRAC1 veya BRCA2 mutastonu taşıyıcılarında yaşam boyu kümülatif over kanseri gelişme riskinin %16 olduğu ileri sürülmüştür (20).

            Diğer bir önemli risk faktörü ise nulliparitedir, her bir gebeliğin over kanseri gelişme riskini %10 azaltığı tahmin edilmektedir (21). Gebeliğin over kanseri üzerindeki koruyucu etkisinin nasıl gerçekleştiği tam olarak bilinmemektedir   fakat değişik mekanizmalarla (Tablo) bu koruyucu etkinin gerçekleştiği düşünülmektedir.Bunlardan en popüler olanı gebelikde ovülasyonun engellenmesi suretiyle over yüzeyinde neoplaziye yol açacak alanların gelişmesinin önlenmesi görüşüdür. Son zamanlarda, retrograd menstrüasyon sonucu gelişen endometriozis alanlarından epitelial özelliklede endometrioid ve clear cell over kanseri gelişiminin arttığı yönünde değişik görüşler ileri sürülmektedir. Gebelik, oral kontraseptifler,laktasyon vd. nedenlerle azaltılan retrograd menstrüasyon endometriozis ve dolayısıyla da clear cell ve endometrioid kanser gelişimini önlediği düşünülmektedir. Erken menarş ve geç menapoz over kanseri riskini arttırdığı bilinen diğer risk faktörleridir(22).

 

-          Sürekli ovülasyonun önlenmesi

-          Yüksek progesteron seviyelerinin prekanseröz hücreleri apoptozise yönlendirmesi

-          Fetal antijenlere maruz kalma

-          Gebelikde retrograd menstrüasyonun önlenmesi

 

 

 

            Oral kontraseptiflerin over kanseri gelişim riskini %30-60 oranında azalttığı bilinmektedir . Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan bir çalışmada oral kontraseptif kullanımının süresi ile risk azalması arasında yakın bir ilişki bulunduğu sonucu ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada, 5 yıl ve üzerinde oral kontraseptif kullanan kadınlarda over kanseri gelişme riski %50 oranında azalmaktadır(23). Oral kontraseptiflerin, over kanseri üzerindeki koruyucu etkisinin nasıl gerçekleştiği de tam olarak bilinmemektedir fakat değişik mekanizmalarla (Tablo) bu koruyucu etkinin gerçekleştiği düşünülmektedir.

 

 

 

-          Ovülasyonun önlenmesi/azaltılması

-          Kullanım süresince gonadotropinlerin salgılanmasının azaltılması

-          Progestin içeriğinin over yüzeyindeki apoptozisi arttırması

-          Ovarian stromal aktivitenin baskılanması (gebelik,laktasyon da olduğu gibi)

 

            Laktasyon, gebelik ve oral kontraseptifler over kanseri gelişme riskini azalttığı ve erken menarş ve geç menapozda  over kanseri gelişme riskinin artması nedenleriyle çok sayıda ovülasyon olmasının over yüzeyinde aşırı zedelenme ve tamire neden olduğu, uygun olmayan ve defektif onarımın ise karsinogenezise yol açtığı ileri sürülmüştür. Tüp ligasyonu ve histerektominin over kanseri gelişme riskini azaltması bu görüşü destekleyen diğer bulgulardır. Bu azalma muhtemelen vajinal yolla gelen ko-karsinojenlerin overlere ulaşmasını önleyerek veya hormonal etkileri önleyerek olduğu düşünülmektedir.

Over kanseri gelişiminde risk artışına yol açtığı düşünülen diğer bir tartışmalı konu ise fertilite ilaçlarının kullanımıdır. Vaka kontrol çalışmalarında fertilite ilaçlarının özelliklede 1 yıldan uzun süre kullanıldığında over kanseri gelişme riskini arttırabileceği gösterilmiştir . Gonadotropinlerin veya gonadotropinleri arttıran ilaçların ovülasyonu arttırarak over kanseri gelişimine yol açacağı yönünde görüşler ileri sürülmekle birlikte bu kesin olarak ispatlanamamıştır. Bazı yazarlar ise infertil grupdaki artmış riskin fertilite ialçlarının kullanımından değil nullipariteden kaynaklanan bir artış olduğunu ileri sürmektedir.Bu konu literatürde halen sıcak tartışma konularından birisidir.

 

 

	Relatif Risk
Over kanseri riski artışı ile seyreden durumlar
Aile hikayesi	5-7
BRCA1 mutasyonu	18-29
BRCA2 mutasyonu	16-19
Lynch II/HNPCC	6-7
İnfertilite	2-5
Nulliparite	2-3
Geç menopoz	1.5-2
Erken menarş	1-1.5
Artmış CA-125 seviyesi	1.5
Sigara kullanımı	1.5
Over kanseri riski azalması ile seyreden durumlar
Multiparite	0.4-0.6
Oral kontraseptif kullanımı                         4 yıllık kullanım                         8 yıllık kullanım                         12 yıllık kullanım	0.6 0.5 0.4
Histerektomi ve tüp ligasyonu	0.4-0.6
Laktasyon	0.5
Normal populasyonda bazal risk	1.4-1.8

 

 

Moleküler Değişiklikler ve Over Kanserleri

 

 

      Herediter                        

BRCA1                      Tümör supresör gen                           Mutasyon/delesyon                5

BRCA2                      Tümör supresör gen                           Mutasyon/delesyon                3

MSH2/MLH1             DNA Tamir                                        Mutasyon                               1

 

     Sporadik                                                             

HER-2/neu                 Tirozin Kinaz                          Amplifikasyon/overekspresyon         20

K-ras                           G-protein                                           Mutasyon                               5

AKT2                         Kinaz                                                 Amplifikasyon                       10

PIK3CA                     Kinaz                                                 Amplifikasyon                       10-20

c-myc                          Transkripsiyon faktörü                       Overekspresyon                     20-30

p53                             Tümör supresör gen                            Mutasyon/delesyon                60

                                   Transkripsiyon faktörü                       overekspresyon

p16                             Tümör supresör                                  Homozigot delesyon              15

 

Önleme

İlerleyen yaş önemli over kanseri gelişimi için önemli fakat maalesef değiştirilemeyen bir risk faktörüdür. Etkili  bir tarama yönteminin olmaması nedeniyle şu anda en etkili yaklaşım risk faktörlerinin modifiye edilmesine yönelik olanlardır.

Oral kontraseptiflerin over kanseri gelişme riskini azaltıcı etkisi iyi bilindiği için özellikle yüksek riskli gruplardaki kadınlara doğum kontrol yöntemi olarak önerilmesi uygun bir yaklaşımdır. Kalıcı sterilizasyon istendiğinde ise tubal ligasyon veya histerektomi riskli grupdaki kadınlara önerilebilir.

Profilaktik ooferektomi, kalıtsal over kanseri sendromlarından birini taşıyan kadınlara önerilebilir. Erken çalışmalarda profilaktik ooferektomi yapılan kadınlarda seröz yüzeylerden gelişen kansere sekonder peritoneal karsinomatozis %10 oranında bildirilmesine rağmen yeni yapılan çalışmalarda bu oran %%1.8 olarak rapor edilmiştir (25,26). 1995 yılında yapılan bir çalışmada riskli grupdaki kadınlarda profilaktik ooferektomi yapılmadığında over kanseri/seröz yüzeylerin papiller kanseri gelişme riski normal popülasyona göre 24 kat artmış iken profilaktik ooferektomi yapıldığında bu risk 13 kat artmaktadır (27). Ailesinde toplam 5 veya üzerinde birinci derecede akrabasında meme veya over kanseri olan kadınlar veya en az üç tane erken başlangıçlı meme veya over kanseri olan kadınların yüksek riskli grupda kabul edilmesi önerilmektedir. Bu tür ailelerde genetik testlerin yapılması önerilmektedir.

 

ACOG 1994 yılında yayınnladığı bir guideline’da şu durumlarda profilaktik ooferektominin hastayla tartışılmasını önermektedir;

1)      İki veya daha fazla birinci dereceden akrabada epitelial over kanseri olması

2)      Aile ağacında birden fazla kişide endometrium, kolon ve over kanseri olması

3)      Ailede birden çok kişide meme ve over kanseri öyküsünün olması.

 

 

Tablo: Ovarian Neoplastik Sendromlar

 

Tarama

            Evre 1a over kanserinde 5 yıllık yaşam oranı %87.8 iken evre IV’de bu oran %18’dir. Bu oranlarda erken tanı alan hastaların yaşam sürelerinin uzadığını düşündürtmektedir.

Erken tanı güvenilir bir tarama testini gerektirmektedir. Optimum bir tarama testi yüksek oranda spesifite ve sensitiviteye sahip olmalı, ayrıca ucuz ve hasta tarafından kabul edilebilir olmalıdır. Şu anda over kanseri taramasında kullanılan başlıca 3 tarama yöntemi vardır (Pelvik Muayene, TV USG, CA-125 ). Bu 3 yöntem kesin olarak over kanseri tanısı koyamamaktadır fakat over kanseri varlığına işaret etmektedir. Kesin tanı laparatomi ile konur. Over kanserinin toplumda görülme sıklığı gözönüne alındığında spesifitesi %99 olan bir test kullanıldığında 45-75 yaş arasındaki kadınların %4’de over kanseri tespit edilebileceği tahmin edilmektedir. Bu test ile tespit edilen her over kanseri hastası için 24 adet negatif laparatomi gerekeceği tahmin edilmektedir. Tek başına hiçbir test bu spesifiteye ulaşamamaktadır.

 

Pelvik Muayene

Over kanseri taramasında kullanılan pelvik muayenenin 4-6 cm çapındaki kitlelerin saptanmasındaki sensitivitesi sadece %67’dir. 15 yıllık bir araştırmada 1319 kadın 18753 kez pelvik muayene ile değerlendirilmiş ve sadece 6 over kanseri vakası tespit edilebilmiştir. Bu çalışmada tek başına pelvik muayenenin yetersiz bir tarama testi olduğunu göstermektedir.

 

CA-125

Over kanseri taramasında en çok çalışılmış olan tümör belirteci glikoprotein yapıda bir molekül olan CA-125’dir. CA-125’in normal seviyesi 35 IU/ml’dir. CA-125 seviyeleri epitelial over kanserlerinin %85’de artmaktadır fakat evre 1’deki hastaların %50’de yükselmektedir.

Diğer tarafdan CA-125 seviyeleri over kanseri haricinde çeşitli benign durumlarda da (endometriozis, PID, Adenomyozis, Karaciğer hastalıkları, peritonit, pankreatit, vd. ) artabilmektedir. Ayrıca CA-125 çeşitli over dışı malignitelerde de artabilmektedir (endometrial adenokarsinoma, bilier sistem tümörleri, hepatik, pankreatik, kolon kanserleri ve meme kanserleri) .Yeni yapılan geniş bir meta analizi sonucunda CA-125’in efektif bir tarama metodu olmadığı sonucuna varılmıştır (29). CA-125’e diğer yeni tümör markerlarının eklenmesi testin sentitivite, spesifite ve pozitif prediktif değerini arttırmaktadır. Fakat bu testler geniş vaka serileri üzerinde henüz araştırılmamış ve pahalı olması nedeniyle cost-efektif olmayan tarama yöntemleridir.

            Seri CA-125 seviyesi tespit edilmesi testin sensitivite, spesifite ve pozitif prediktif değerini arttırmaktadır. Fakat bu yöntem hastalığın erken tespit edilmesini geciktirmektedir.

 

-          CA 125

-          CEA

-          CA 15-3

-          TAG-72

-          HMFG2(Human milk fat globuler)

-          PLAP (Placental Alkaline phosphatase)

-          NB70K

-          Uriner gonadotropinlerin çekirdek peptide

-          LASA (Lipid associated sialic acid)

 

           

 

            TV-USG

            Over kanseri taramasında abdominal ve vaginal USG kullanılabilmesine rağmen overleri daha iyi gösterebilen TV-USG tarama yöntemi olarak daha sık olarak kullanılmaktadır. TV-USG’deki en önemli sorun yeterli spesifitesinin olmamasıdır. TV-USG’nin spesifitesini arttırabilmek için morfolojik skorlama sistemi önerilmiştir. Bu skorlama sisteminde kullanılan kriterler boyut, kist duvarında papiller uzanımlar ve kistin kompleksitesidir. TV-USG ile yapılmış 3220 kadını içeren bir tarama çalışmasında bu morfolojik skorlama sistemi kullanılarak spesifite %98 ve pozitif prediktif değer %6.8 olarak hesaplanmıştır, 3 over kanserini tespit edebilmek için 44 Laparatomi yapılması gerekmiştir (33).

            Diğer önerilen tarama yöntemi ise TV-USG ile kombine edilmiş Renkli Dopplerdir. Doppler ile tespit edilen kitlelerdeki değişik akım paternlerine bakılarak malignite potansiyeli tahmin edilmeye çalışılmaktadır. Renkli Doppler ile neoplazilerdeki akım paternlerine bakılarak malign-benign ayrımı yapılmaya çalışılır. Renkli doppler kullanılarak yapılan bir çalışmada düşük impedansı olan ve pulsatilite indeksi 1’in altında olan 17 hastanın 16’sında malignite tespit edilmiştir (34). Diğer tarafdan pulsatilite indeksi 1’in üzerinde olan 36 vakadan 35’inin benign olduğu rapor edilmiştir. Bu çalışmada, pulsatilite indeksinin maligniteyi tespit etmedeki sensitivitesi %94 spesifitesi %97 olarak rapor edilmiştir.

            Diğer bir çalışmada ise ailesel over kanseri olan 1600 hasta izlenmiş ve bunların 61’ine cerrahi girişim yapılmıştır. Bu grup içinde de 6 over kanseri (5 evre I, 1 evre III) ve 3 adet borderline over tümörü tespit edilmiştir (35). Renkli doppler pahalı bir teknoloji gerektirmektedir ve ayrıca erken evre over kanserlerini benign over tümörlerinden ayırdedebilmedeki rolü henüz net olarak tespit edilmemiştir.

            Transvaginal ve transabdominal USG, morfolojik indeks ve renkli dopplerin kombine kullanıldığı toplam 11283 hastanın incelendiği 5 çalışmanın derlemesinde 486 hastaya laparatomi yapılmış ve bunlar içinden 22 hastada invaziv over kanseri tespit  edilmiş ve bunların 13’nün evre I olduğu rapor edilmiştir. Bu derleme sonucunda renkli dopplerin over kanseri için spesifitesi %95.8 pozitif prediktif değeri %3.1 olarak tespit edilmiştir (37).

                                                                                              Skor

                                               ____________________________________________________

 

 

Ovarian volüm(cm³)               0                      10-50              >50-200          >200-500        >500

 

Kist duvarının                        < 3mm                    >3 mm                    papiller                      papiller                    Solid

Yapısı (mm)                                                                                                         uzanımlar<3mm   uzanımlar >3mm     

 

 

DePriest et al(19)

 

            Tarama Yaklaşımları

            1994’de Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH, Conference on Ovarian Cancer) CA 125 ve/veya TV-USG ile tarama yapmanın over kanserlerinden mortalite ve morbiditeyi düşürmediğini açıklamıştır (38). Günümüzde bu testlerle rutin tarama önerilmemektedir.

 

Yüksek Riskli Kadınlar

Genetik açıdan yüksek risk taşıyan kadınlarda izlenmesi gereken genetik çalışmalar ve yapılacak öneriler konusunda halen bir konsensus yoktur. Yüksek riskli kadınlarda CA-125 ve TV-USG’yi sistematik olarak tarama amaçlı kullanımı araştırılmamıştır. Yüksek riskli kadınlarda bu testler kullanılarak yapılan taramalar ile over kanserlerinin daha erken evrede yakalanabileceği tahmin edilmektedir fakat bu hipotez randomize klinik çalışmalar ile doğrulanmamıştır. ACOG, yüksek riskli kadınlarda fertilite tamamlanana veya 35 yaşına kadar yıllık rektovajinal muayene, CA 125 ve TV-USG ile tarama  önermektedir. ACOG fertilite tamamlandıktan sonra veya 35 yaş üzerinde profilaktik ooferektomi yapılmasını önermektedir (38).

Herediter nonpolipozis kolorektal kanser sendromu olan bir hastada klinik yaklaşımın  nasıl olması gerektiği de henüz tartışmalı bir konudur. Uluslararası herediter nonpolipozis kolorektal kanser araştırma grubu kolon kanseri nedeniyle subtotal kolektomi yapılan hastalara veya eğer asemptomatik ve kanser fobisi de olan riskli hastalara aynı seansda TAH+BSO yapılmasını önermektedir. Diğer tarafdan, herediter nonpolipozis kolorektal kanser sendromu için yüksek riskli hastalarda 30 yaşından sonra kolonoskopi, endometrial biopsi, TV-USG, renkli doppler, CA-125  ile yıllık tarama önerilmektedir (40).

National Human Genome Research Institute tarafından finanse edilen Genetics Studies Consortium yayınladığı en son guideline’da herediter nonpolipozis kolorektal kanserler için yüksek riskli hastalarda 25 yaşından sonra 1-3 yıl aralarla kolonoskopi ve endometrial kanser taraması önerilmektedir. Araştırma grubu, herediter nonpolipozis kolorektal kanserler için rutin over kanserleri taraması için yeterli delil olmadığını rapor etmiştir fakat bazı yazarlar yinede tarama önermektedir. Mutasyon taşıyıcılarda profilaktik cerrhahi (kolektomi, ooferektomi) yapılması veya yapılmaması yönünde kesin bir öneri yapılmamıştır fakat aşırı kanser fobisi olan ve profilaktik cerrahiyi isteyen hastalarda, profilaktik cerrahi bir alternatif olarak düşünülebilir. BRCA1 mutasyonu olan kadınlarda erken meme ve over kanseri taraması, BRCA2 mutasyonu olan kadınlarda ise erken meme kanseri taraması yapılması önerilmektedir. Herediter nonpolipozis kolorektal kanser açısından riskli hastalarda olduğu gibi BRCA mutasyonu taşıyıcılarda da profilaktik cerrahi (mastektomi veya ooferektomi) kesin olarak önerilmemekte bununla birlikte tamamiyle yanlış bir yaklaşım olarak kabul edilmemektedir.

 

 

Semptom ve Bulgular

Over kanserlerinin erken evrede bulgu vermemesi nedeniyle hastaların çok büyük bir kısmı ileri evrede yakalanmaktadır. Bu nedenle over kanseri “sessiz öldüren (silence killer)”  olarak isimlendirilmektedir. Birçok çalışmada erken evre over kanserlerinin ileri evre over kanserlerindekine benzer semptomları olduğu ve sadece hastaların %10’nun asemptomatik olduğu rapor edilmiştir (43,44)

Over kanserlerinde en sık görülen semptomlar abdominal şişlik, abdominal ağrı, gastrointestinal semptomlar, kilo kaybı ve vajinal kanamadır. Bu semptomlar son derece nonspesifikdir bu nedenle bu tür şikayetleri persiste eden tüm kadınlarda over kanseri akla gelmelidir. Semptomları persiste eden hastalarda pelvik muayene,CA125 ve TV-USG ile hasta değerlendirilmelidir.

Tablo. Over Kanserli Hastaların Başvuru Semptomları

           

Karın   şişliği                                                  %26.8                                                 24.3

Abdominal ağrı                                              16.9                                                    10.6

Gastrointestinal şikayetler                             14.5                                                    24.2

Vajinal kanama                                              12.2                                                    11.6

Disüri                                                               9.9                                                      4.7

Yorgunluk/Ateş                                               4.1                                                    14.6

Dispne/Bel ağrısı                                             1.8                                                      7.9

Flam et al.

 

Klinik Bulgu                                Benign                                               Malign

_________________________________________________________________________

Unilateral                          +++                                                                +

Bilateral                             +                                                                     +++    

Kistik                                +++                                                                +

Solid                                  +                                                                     +++    

Mobil                                 +++                                                                ++

Fikse                                  +                                                                     +++

Irregüler                            +                                                                     +++

Düz                                               +++                                                                +

Asit                                               +                                                                     +++

Cul-de-sac’da nodüller     -                                                                      +++

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tanısal Testler

 

Premenarşial ve Postmenapozal Dönemler

Premenarsial ve postmenapozal dönemde tespit edilen tüm solid-kistik tüm kitleler anormal kabul edilip malignite potansiyeli açısından dikkatlice araştırılmalıdır. Bu yaş grubunda kitle varsa cerrahi eksplorasyon mutlaka endikedir. Tek istisnai durum postmenapozal 5 cm altında septasyon içermeyen kistik kitlesi ve CA125’i normal olan hastalardır.  Bu kriterleri olan postmenapozal hastalar malignite ihtimali düşük olduğu için laparatomi yapılmaksızın konservatif olarak izlenebilirler. Konservatif izlenen hastalarda testler 3 ay içinde kitlenin yapısında değişiklik olup olmadığını anlamak için tekrarlanmalıdır (45).

Premenarşial kızlarda solid tüm kitleler potansiyel olarak malign kabul edilmelidir. Bu yaş grubunda germ hücreli tümörler sıklıkla görülmektedir.

AFP, B-Hcg, CA-125, LDH cerraha kitlenin preoperatif natürünün tahmininde yol gösterici olabilmektedir. AFP, Endodermal Sinüs Tümöründe artmakta, HCG ise koryokarsinoma ve embriyonal karsinomda artmaktadır. LDH artışı ise germ hücreli over tümörlerinde görülmektedir. Solid kitlesi olan ve tümör markerları yükselmiş çocuklarda operasyonlar jinekolog onkolog veya pediatrik cerrah tarafından uygulanmalıdır.

 

 

 

 

Üreme Çağı

Üreme çağında ve postmenapozal dönemde pelvik kitle tespit edilen kadınlarda preoperatif olarak kitledeki malignansi olasılığı belirlenmelidir. Bu cerrahın preoperatif gerekli tüm hazırlıkları yapması ve gerekliyse hastanın başka bir merkeze sevkinin yapılması için önemlidir.

Üreme çağında saptanan pelvik kitle eğer 6-8 cm’den küçükse, kistik, unilateral ve mobilse büyük bir olasılıkla fonksiyonel kistdir. Eğer hastada mevcut kistde tüm bu kriterler mevcut ise hasta 4-8 hafta sonra tekrar muayene edilip kistin persiste edip etmediği izlenmelidir. Eğer kitle persiste ediyor veya büyüyorsa eksploratuar laparatomi yapılmalıdır.

Pelvik kitlesi olan bir hastada, istisnaları mevcut olmakla birlikte, eğer CA 125 ‘de belirgin olarak artmışsa, hastanın yaşı ne olursa olsun bu kitle büyük bir olasılıkla maligndir. Postmenapozal bir hastada solid veya solid-kistik alanlar içeren kitleler aksi ispatlanana kadar malign olarak kabul edilmelidir. Solid-kistik kitlesi, asiti, ve belirgin olarak artmış CA-125 seviyeleri olan hasta mutlaka doğru bir cerrahi evreleme ve gerekirse debulking yapabilecek olan ve hastalığın cerrahiden sonraki seyrini ve tedavi stratejilerini iyi bilen bir jinekolog onkolog  tarafından ameliyat edilmesi en uygun yaklaşımdır.

 

Evreleme

            Over kanseri, cerrahi olarak evrelenmektedir. Over kanseri evrelemesi Tablo1 ‘de verilmiştir. 1988’den beri evre III, üst abdomende tespit edilen tümörün en büyük çapına göre 3 ayrı subgruba bölünmektedir. Hastaların  tedavi stratejilerinin belirlenebilmesi için özelikle de erken evre over kanserlerinde mutlaka cerrahi evrelemenin yapılmış olması gerekmektedir.

 

 

 

 

Cerrahi Tedavi

 

Over kanserlerinin primer tedavisi cerrahidir. Cerrahinin amacı, tanıyı doğrulamak, erken evrelerde doğru bir cerrahi evreleme yapmak, ileri evrelerde ise maksimum düzeyde tümör çıkartmakdır (sitoredüktif cerrahi,debulking).

 

 

Tablo1 . Over kanseri FIGO Evrelemesi*

FIGO evreleri
	Primer tümör değerlendirilemedi
	Primer tümör yapılan tetkikler sonucu yok
I	Tümör overlere sınırlı
IA	Tümör tek overe sınırlı; kapsül intakt; over yüzeyinde tümör yok; asit sıvısında veya peritoneal yıkama sıvısında malign hücre yok
IB	Tümör her iki overde sınırlı, kapsül intakt, asit sıvısında veya peritoneal yıkama sıvısında malign hücre yok
IC	Tümör tek veya her iki overi tutmuş ve aşağıdakilerden en az biri var; -          kapsül ruptüre -          over yüzeyinde tümör var -          asit sıvısı veya peritoneal yıkama sıvısında malign hücre var
II	Tümör tek veya her iki overi tutmuş ve pelvis içine uzanım var
IIA	Uterus ve/veya tüpler üzerinde implantlar veya tümör uzanımı mevcut, asit sıvısında veya peritoneal yıkama sıvısında malign hücreler yok
IIB	Uterus ve tüpler dışındaki pelvik dokulara uzanım var, asit sıvısı veya peritoneal yııkama sıvısında malign hücre yok
IIC	IIA veya IIB’ye ek olarak asit sıvısında veya peritoneal yıkama sıvısında malign hücre var
III	Tümör tek veya her iki overi tutumuş ek olarak pelvis dışındaki abdominal peritonda patolojik olarak ispatlanmış tümör mevcut veya lenf nodu metastazı var
IIIA	Pelvis dışında peritonda mikroskopik peritoneal metastazlar var
IIIB	Pelvis dışında peritonda en büyük çapı 2 cm ve altında makroskopik metastazlar var
IIIC	Pelvis dışında peritonda en büyük çapı 2cm’den büyük makroskopik metastazlar var
IV	Uzak metastaz var (Peritoneal metastazlar dışında)

*Not: Karaciğer kapsül metastazı Evre III/T3, Karaciğer parankim metastazı evre IV/M1, sitolojisinde malign hücre görülmüş pleural efüzyon ise evre IV/M1 olarak sınıflandırılır.

 

 

Erken Evre Hastalık

            Erken evre olarak düşünülen over kanserlerinde cerrahi evreleme ile hastalığın overlere veya pelvise sınırlı olup olmadığı belirlenmektedir. Prognoz ve daha sonraki tedavi yaklaşımları primer cerrahi evrelemeden elde edilecek olan bilgilere bağlıdır. Cerrahi evreleme midline insizyon ile yapılmalı ve üst abdomen mutlaka tümörün yayılımı açısından inspeksiyon ve palpasyon ile değerlendirilmelidir. Over kanserlerinde evreleme işleminde yapılması gerekenler Tabloda özetlenmiştir. Asit sıvısı mutlaka örneklenmeli ve sitolojik açıdan incelenmelidir. Eğer belirgin asit yoksa sağ, sol parakolik bölgeler, pelvis ve subdiafragmatik alanlar peritoneal yıkama ile örneklenip sitolojik açıdan incelenmelidir.

 

Primer tümör intakt olarak çıkartılır ve gerekliyse frozen’a yollanır.Eğer tümör sadece overe sınırlı görünüyorsa;

 

1. Pelvis ve abdomen dikkatlice araştırılır.
2. Tüm serbest sıvılar örneklenir.
3. Eğer serbest sıvı yoksa peritoneal yıkama ile örnekleme sitolojik yapılır.
4. Tüm adezyonlar ve şüpheli alanlar biopsi ile örneklenir.Multiple peritoneal biopsi alınır.
5. Sağ diafram  biopsi ve sitolojik açıdan örneklenir.
6. İnfrakolik omentektomi uygulanır.
7. 7.      Pelvik ve paraaortik lenfadenektomi uygulanır.

 

 

                                    

 

            Primer kitle çıkartılmalı ve gerekliyse tanıyı doğrulamak için frozen’a gönderilmelidir. Eğer fertilite korunması istenmiyorsa total  abdominal histerektomi ve bilateral salpingoooferektomi uygulanmalıdır. Pelvis ve abdomende bulunan tüm tümöral implantlar tamamen çıkartılmalıdır. Eğer gross tümör yoksa pelvik, abdominal periton, cul-de-sac, parakolik bölgeler, mesane peritonu üzerinden multiple biopsiler alınmalıdır. Tümör overlere veya pelvise sınırlı gibi görünüyor olsa bile  hastalığın gerçek yaygınlığının belirlenebilmesi için pelvik ve paraaortik lenf nod disseksiyonu yapılmalıdır. Omentum üzerindeki gross tümör dokuları mutlaka çıkartılmalıdır ve görünür hastalık yoksa infrakolik omentektomi yapılmalıdır. Diaframaltı bölgelerden biopsi alınmalı veya sitolojik değerlendirme için örnekleme yapılmalıdır.

            Evre Ia olarak değerlendirilen over kanserli hastada fertilitenin korunması arzu ediliyorsa, unilateral adneksiektomi ve karşı adneksin bırakılması uygulanabilir. Bu konservatif yaklaşım epitelial, borderline, germ hücreli ve stromal over kanserlerinde uygulanabilir.  Eğer cerrahi evreleme sonrası hastadaki residü tümör durumu hakkında operatif ve patoloji raporlarından yeterli bilgi edinilemiyorsa hastanın evresi ve nihayi tedavisi hakkında karar verilmeden önce hastada reeksplorasyon yapılmalıdır.

Konservatif Cerrahi Endikasyonları

1-      Genç Hasta

2-      Çocuk arzusu,

3-      Evre IA-Grade 1-2 hastalık

4-      Yakın takip imkanı

5-      Çocuk sayısı tamamlanınca cerrahi tamamlanır.

 

Adjuvan Tedavi

 

Evre 1a,1b

            Grade 1,2 (Düşük Riskli): İzlem

            Grade 3 (Yüksek Riskli): 3-6 Kür Paclitaxel + Carboplatin

 

Evre 1C, G1,2,3 (Yüksek Riskli):  3-6 Kür Paclitaxel + Carboplatin

 

Evre 2 (Yüksek Riskli):  3-6 Kür Paclitaxel + Carboplatin

 

 

Over Ca’da kullanılan standart adjuvant kemoterapi: 6 siklus Paclitaxel + Carboplatin’dir.

 

 

 

            Laparoskopi

            Adneksial kitlenin malign olup olmadığı hakkında bir şüphe varsa laparoskopi laparatomiye alternatif olarak kullanılabilir. Artmış CA-125, 10 cm’den büyük kitle, veya malignite lehine USG kriterleri olan 138 vakayı içeren bir laparoskopi çalışmasında  gerçek malignite sadece 19 hastada bulunmuş ve cerrahi bu hastaların 14 (%75)’de laparoskopik olarak tamamlanmıştır (46). Laparoskopik yaklaşım tümör rüptürünü ve buna bağlı tümör yayılımı ve cerrahi evrenin artması riskini taşımaktadır ve bu nedenle bu konuda tecrübeli cerrahlar tarafından yapılmalıdır. Malignite şüphesi taşıyan adneksial kitlelere laparoskopik yaklaşım konusu güvenirliği ve etkinliği henüz tartışmalıdır ve bu konu araştırılmaktadır.

 

 

 

 

 

 

 

Tablo 3: Over kanserlerinde FIGO evrelerine göre 5 yıllık yaşam süreleri

IA                                                      96+                                                                92.1±0.9

IB                                                       96+                                                                84.9±3.4

IC                                                       96+                                                                82.4±2.0

2A                                                      85+                                                                67.0±4.3

2B                                                      92.3                                                                56.4±3.6

2C                                                      86.1                                                                51.4±4.5

3A                                                      41.4                                                                39.3±2.8

3B                                                      26.4                                                                25.5±2.6

3C                                                      20.7                                                                17.1±1.4

 

 

 

 

 

İleri Evre

İleri evre over kanserlerinde amaç mümkün olduğunca fazla tümör dokusunu çıkartmaktır (Sitoredüksiyon, Debulking). Genel olarak over kanserinin yayılımı peritoneal kavite ile sınırlıdır ve yayıldığı organlarda derinlere invaze olmaz ve cerrahi olarak rezeksiyona imkan tanır. Yayılımın genelde yüzeyel olması birçok vakada major rezeksiyon gerektirmeden sitoredüksiyona imkan tanımaktadır.

Cerrahi sonrası kalan residüel tümör hacmi 1-2 cm’den küçük olan hastaların yaşam süreleri daha büyük rezidü kalan hastalara göre çok daha iyidir. Optimal olarak sitoredüksiyon yapılmış olan hastalarda median survival 36.7 ay iken, optimal sitoredüksiyon yapılamayanlarda median survival 16.6 ay olarak bulunmuştur (47). Sitoredüktif cerrahinin hastaların yaşam sürelerine olan olumlu etkisi birçok retrospektif çalışmada gösterilmiş olsada bu konuda yapılmış randomize prospektif klinik bir çalışma henüz yoktur.

Optimal sitoredüksiyon tanımlaması için 5 mm ile 3 cm arasında değişik ölçüler önerilmiştir. GOG over kanserlerinde yaşam süresinin rezidü kitlenin çapı 0.5 cm’den 2 cm’e yaklaştıkça belirgin olarak düştüğünü ve üst limit olarak 2 cm üzerinde residüsü olan  hastaların yaşam sürelerinin diğerlerine üstünlüğü olmadığını göstermiştir. Bu nedenle sitoredüksiyonda amaç rezidü kitleleri 2 cm altına indirmek olarak belirlenmiştir (48).

İleri evre over kanserlerinde cerrahın amacı tümörün tamamını çıkartmaktır eğer bu mümkün değilse kalan rezidü tümör çapını 2 cm altına indirmektir. Eğer rezidü tümör çapı 2 cm altına indirilemiyorsa barsak rezeksiyonu, splenektomi, karaciğer rezeksiyonu vb. agresif cerrahi işlemler yapılmamalıdır. Sitoredüktif cerrahinin incelendiği 925 hasta içeren 7 çalışmanın derlemesinde bu hastaların %42’de optimal sitoredüksiyonun yapılabildiği gösterilmiştir (47), yeni çalışmalarda ise bu oran %87 olarak rapor edilmektedir (49). Hastalık pelvise sınırlı ise genellikle optimal olarak rezeke edilebilmektedir. Optimal rezeksiyon için hastaların hemen tamamı total abdominal histerektomi ve bilateral salpingooferektomi gerektirmekterdir. Over kanserinin pelvise sıınırlı olduğu fakat çevre organları dens bir şekilde invaze ettiği bazı olgularda radikal pelvik cerrahi gerekebilmektedir. Bu durumda retroperitoneal yaklaşım ve pelvik peritonun rezeksiyonu, kardinal ve uterosakral ligamentlerin, sigmoid kolon ve rektum ile alt üriner tractın bir kısmının rezeksiyonu gerekebilmektedir. Bu tip radikal cerrahi girişimler, radikal ooferektomi, modifiye posterior ekzenterasyon , reverse hysterokolposigmoidektomi olarak da adlandırılmaktadır.

İleri evre over kanserlerinde sitoredüksiyon amacıyla histerektomi ve ooferektomiye ilaveten en çok uygulanan ek cerrahi girişim sigmoid kolon ve/veya rektumun bir kısmının rezeksiyonudur. Preoperatif uygun mekanik barsak temizliği ve antibiyotik profilaksisi yapılmış hastaların birçoğunda, modern cerrahi stapler cihazları kullanıldığında rezeksiyon sonrası kolostomiye gerek kalmaz ve primer reanatomoz yapılabilir.

 

İleri evre over kanserlerinde pelvik ve paraaortik lenfnodlarının çıkartılmasının önemi net değildir. Fakat en az iki çalışmada ileri evre olan over kanserlerinde lenfadenektomi yapıldığında yaşam süresinin daha iyi olduğu gösterilmiştir (52,53). Başka bir çalışmada ise evre 3 ve 4 over kanserlerinde lenfadenktominin yaşam süresine bir katkısı olmadığı ileri sürülmüştür (54). Biz Hacettepe ekolü olarak pelvik ve paraaortik lenfadenektominin hastalığın gerçek yaygınlığının belirlenmesine katkısı olacağından ve bulky lenfnodlarının çıkartılması ile adjuvant kemoterapinin etkinliğini arttıracağından yapılması gerektiğine inanmaktayız. Teknik nedenlerle sitoredüksiyon yapılamayan karaciğer ve diafram, renal damarların  üstündeki lenfnodları muhtemelen hastalığın rekürrenslerinde sorumludur. Bu konunun aydınlatılması için randomize prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

 

 

İleri Evre Over Kanserinde Cerrahi Tedavi

 

İleri evre over kanserlerinde, tedavinin ilk ve en önemli basamağını sitoredüktif cerrahi yaklaşım oluşturmaktadır. 1975’te Griffiths tarafından yapılan bir çalışma ile,  cerrahi sonrası kalan rezidüel tümör kitlesi ve sağ kalım arasında ters orantı ilişkisi olduğu gösterilmiş ve pek çok retrospektif çalışma da bunu desteklemiştir. Bu nedenle, cerrahi sonrası kalan rezidüel tümör kitlesi, ileri evre over kanserli hastalardaki en önemli modifiye edilebilir prognostik faktör olarak kabul edilmektedir. Sitoredüksiyondaki %10’luk bir artış, median sağ kalımda yaklaşık %5’lik bir artış sağlamaktadır. Bristow ve ark. tarafından yayınlanan bir meta-analizde, ileri evre over kanseri olan hastalarda sitoredüktif cerrahinin yaygınlığı ve rezidüel tümör kitlesinin en önemli prognostik faktörler olduğu belirtilmiştir. Goldie-Coldman hipotezine göre, geride kalan tümör yükü ne kadar az olursa, tümör hücrelerinin kemoterapiye vereceği yanıt o kadar iyi olmaktadır. Optimal sitoredüksiyonda amaç, 1 cm veya daha büyük boyutta olan tüm tümör kitlelerinin eksizyonunun sağlanmasıdır . Eisenkop ve ark. tarafından yapılan bir prospektif çalışmada ileri evre epitelyal over kanserli hastalarda optimal sitoredüktif yaklaşım ile sağ kalımın belirgin derecede uzadığı gösterilmiştir. Gynecologic Oncology Group (GOG) tarafından yayınlanan bir çalışmada da, ileri evre over kanserli hastalarda en büyük rezidüel tümör kitlesinin 0,5 cm’den 2 cm’ye çıkması ile hastaların sağ kalım sürelerinde anlamlı bir  azalma meydana geldiği saptanmıştır. Ne yazık ki, bazı çalışmalarda, ileri evre over kanseri olan hastaların önemli bir kısmında optimal debulking yapılamadığı belirlenmiştir. İleri evre over kanserlerinin primer radikal cerrahi tedavisinin etkinliğini araştıran bir çalışmada,evre III-C over kanseri olan hastalarda cerrahi sonrası kalan rezidüel tümör kitlesinin prognozu belirlemede tek bağımsız etken olduğu ve hastalık başta ne kadar agresif olursa olsun, radikal cerrahinin ve neticesinde kalan rezidüel tümör dokusunun hastalığın seyrinde etkili faktörler olduğu gösterilmiştir. Bu bilgiler ışığında, morbiditeleri de göz önüne alınarak,  bağırsak rezeksiyonu, splenektomi, diafragma rezeksiyonukaraciğer rezeksiyonu, üriner sistem rezeksiyonları, parsiyel pankreatektomi, peritoneal ve diafragmatik stripping, pulmoner metastaz ekstirpasyonu gibi radikal cerrahi prosedürler ileri evre over kanserli hastalarda gerekli görüldüğünde tedavide kullanılır hale gelmiştir. Uygun cerrahi teknik uygulandığında, bu girişimlerin morbiditesi kabul edilebilir düzeylerde olacaktır.

 

İleri evre over kanserlerinde sitoredüktif cerrahinin önemi yaygın olarak kabul edilmekle birlikte, pelvik ve paraaortik lenfadenektominin yeri tartışılmıştır Şekil 12’de, ileri evre kanseri olup lenfadenektomi yapılan ve yapılmayan hastalardaki 2 yıllık sağ kalım oranları gösterilmiştir. Tüm jinekolojik kanserlere bakıldığında, retroperitoneal lenf nodlarına metastaz oranının en çok over kanserlerinde olduğu görülür. Burghardt ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, cerrahi evreleme sırasında lenfadenektomi yapılmayan hastalarda, platin tabanlı kemoterapi sonrasında daha yüksek oranda persiste eden nodal hastalık olduğu tespit edilmiştir. Araştırmacılar bu çalışmada lenf nodlarının kemoterapiye dirençli yapılar olduğunu savunmuşlar ve over kanseri cerrahisinde lenfadenektominin mutlaka bulunması gerektiğini belirtmişlerdir. Benedetti-Panici ve ark. tarafından yapılan randomize prospektif bir çalışmada, tümünde optimal sitoredüksiyon yapılan hastalar, sistematik pelvik-paraaortik lenf nodu diseksiyonu yapılan ve sadece belirgin “bulky” nodların eksize edildiği gruplara ayrılmışlardır. Bu çalışma sonucunda sistematik lenfadenektomi grubunda hastalıksız sağ kalımda artış saptanmış, ancak genel sağ kalımlar açısından anlamlı bir fark bulunamamıştır . Over kanserinde evre IV hastalıkta dahi sitoredüktif cerrahi ile sağ kalıma olumlu etki sağlanabilmektedir. Bu cerrahi girişimler jinekolojik onkoloji eğitimi alan cerrahlar tarafından yapıldığında, bu olumlu etki genel cerrah veya genel jinekologlara oranla daha fazla olmaktadır. Optimal sitoredüksiyon amaçlı cerrahi girişimlerin başarısı bugün için preoperatif dönemde tam olarak tahmin edilememektedir. Halen laboratuvar ve radyolojik yöntemlerle cerrahi girişimlerin etkinliğini cerrahi öncesinde tahmin edebilmeyi amaçlayan çalışmalar yapılmaktadır.

 

Tablo . Sitoredüktif cerrahi sonuçları,mortalite ve morbiditesi.

				Morbidite* (%)
Çalışma	Hastalar	Optimal (%)	Cerrahi	Genel	Bağırsak İlişkili	Mortalite*** (%)
Bağırsak rezeksiyonu
Gillette-Cloven (2001)	105	33	Primer	59	27	5,7
Mourton (2005)	70	NR	Primer	60	5,7	1,4
Hoffman (2005)	144	100	Primer	19	2,8	0
Aletti (2006)	57	NR	Primer	12	3,4	0
Estes (2006)	48	52	Primer	27	2	4
Tebes (2006)	125	75	Her İkisi	37	30,5	2,4
Üst abdominal rezeksiyon
Cliby (2004)	41	NR	Her İkisi	19,5		0
Aletti (2006)	194	67,5	Primer	NR		1,5
Eisenhauer (2006)	57	100	Primer	12		NR
Splenektomi
Magtibay (2006)	112	NR	Her ikisi	23		5
Manci (2006)	24	100	Sekonder	33		0
Ayhan et al. (2004)	34	100	Primer	29		8,8

 

* Tüm major perioperatif morbiditeler (intraoperatif komplikasyonlar, kanama ≥ 1,500 mL, kan transfüzyonu , abdominal/pelvik abse, pnömoni, sepsis, pulmoner emboli, kardiyovasküler komplikasyonlar, bağırsakla ilişkili morbidite veya cerrahiden sonra 30 gün içerisinde reoperasyon) ve bağırsakla ilişkili morbidite (uzamış ileus ≥ 10 gün,perforasyon, anastomoz kaçağı, bağırsak obstrüksiyonu, kısa bağırsak sendromu veya  bağırsak cerrahisinden kaynaklanan intraoperatif morbidite)

**Kaynak: Nickles Fader A, G.Rose P. Role of Surgery in Ovarian Carcinoma. J Clin Oncol 25:2873-83.

***  Cerrahiden sonra 30 gün içerisinde meydana gelen tüm nedenlere bağlı mortaliteler

 

 

Over Kanserlerinde Rezidüel Hastalığın Prognostik Önemi

 

 

Rezidüel hastalığın over kanserli hastaların prognozu ve yaşam süresindeki etkisi üzerine yapılan tüm araştırmalar, rezidüel hastalık miktarı azaldıkça hastaların yaşam süresinin uzadığını göstermiştir. İlk araştırmalar rezidüel tümör çapının 2 cm altına indirilmesinin gerekli ve yeterli olduğunu ileri sürerken daha sonra yapılan araştırmalar, rezidüel tümör çapının 1 cm veya 0.5 cm altına indirilmesinin sağ kalım açısından daha faydalı olduğunu rapor etmiştir. Yapılan bir meta-analizde, platin duyarlı over kanserlerinde yapılan maksimal sitoredüktif cerrahinin yaşam süresi ile pozitif korelasyon gösterdiği sonucuna varılmıştır.

Yapılan pek çok araştırmanın sonucu olarak over kanseri cerrahisinde şu anda literatürde hakim olan yaklaşım, çıkartılabilecek tüm metastatik alanların eksizyonu ve ardından uygun adjuvan kemoterapinin uygulanmasıdır. Metastatik tümörlerin eksizyonu için gerektiğinde bağırsak rezeksiyonu, splenektomi, diafram ve karaciğer rezeksiyonu gibi cerrahi girişimlerin de uygulanması önerilmektedir. Diğer taraftan bir takım araştırmacılar bazı durumlarda agresif cerrahi girişimlerin komplikasyon oranlarının yüksek olduğunu ve morbiditeyi azaltmak için ileri evre over kanserli hastalara önce neoadjuvan kemoterapi verilip ardından cerrahinin yapılmasının daha faydalı olabileceğini savunmaktadırlar .

Barsak Rezeksiyonu

İleri evre epitelyal over kanserlerinde peritoneal kaviteye, retroperitona, inguinal lenf nodlarına ve uzak organlara yayılım sık olarak görülebilmektedir. İnce ve kalın barsaklar over kanserlerinin sık olarak metastaz yaptığı organlardır. Over kanseri direkt olarak rektum ve sigmoid kolona invaze olabilmektedir. Bazı hastalarda barsak rezeksiyonu yapmadan tam sitoredüksiyona ulaşabilmek mümkün olmamaktadır (Tablo 2). Bu tür hastalarda uterus ve overlerle rektosigmoid kolonun birlikte rezeksiyonu önerilmektedir. Rektosigmoid rezeksiyon yapılan hastaların %73’ünde rektumun tümörle invazyonu histopatolojik olarak gösterilmiştir.

Over kanseri cerrahisi sırasında barsak rezeksiyonu yapılan ve kolostomi açılan hastalarda morbiditenin kabul edilebilir boyutlarda olduğu gösterilmiştir. Yapılan bir araştırmada pelvik abse oranı %5, anastomoz kaçağı oranı %1.7 olarak rapor edilmiştir. Postoperatif yara yeri komplikasyonları, septisemi, anastomoz kaçağı olan hastaların preoperatif albumin seviyelerinin daha düşük olduğu belirtilmiştir. 

Rekürren over kanserlerinde yaşam süresini etkileyen faktörlerin analiz edildiği çalışmalarda rekürren over kanserlerinde de gerektiğinde barsak rezeksiyonu yapılmasının hastanın yaşam süresine olumlu etkisi olduğunu ileri süren çalışmalar mevcuttur .

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablo . Bağırsak rezeksiyonu sonrası sağ kalım.

		Rezidüel Hastalık ve Sağ Kalım
		Rezidüel Hastalık Kalmayan		< 1 cm		>1 cm
Çalışma	Tüm hastalarda sağ kalım	%	Sağ kalım	%	Sağ kalım	%	Sağ kalım
Hammond	Median, 23 ay		nd		nd		nd
Soper	Median, 15 ay	26	Median, 18 ay	26	Median, 13 ay	49	Median, 11 ay
Guidozzi	5 yıl OS, %23		nd		nd		nd
Bridges	Ortalama, 19 ay	nd	Ortalama, 29 ay	nd	nd	30	Ortalama,13 ay
Weber	Nd		nd	65	3 yıl OS %50*, Median 33 ay*	35	3 yıl OS %8*, Median 15 ay*
Shimada	3 yıl OS %47* 5 yıl OS %24*		nd nd		3 yıl OS %47* 5 yıl OS %24*		Nd nd
Scarabelli	Nd	36	5 yıl DFS %42*	42	5 yıl DFS %21*	21	5 yıl DFS %0*
Eisenkop	Median, 45 ay		nd		nd		nd
Gillette-Cloven			nd	31	Median 35 ay	69	Median 18 ay
Tamussino	5 yıl OS %21*		nd		nd		nd
Jaeger	Median, 20 ay	26	5 yıl OS %36*	49	5 yıl OS %24*		5 yıl OS <%15*
Clayton	Median, 31 ay		nd	79	Median, 38 ay*	19	Median, 12 ay*
Miller	Nd		nd	71	2 yıl DFS %49 5 yıl DFS %30	29	5 yıl DFS %20 nd
Bristow	Median, 40 ay		nd		nd		nd
Takahashi *	5 yıl OS %41, median 53 ay	76	5 yıl OS %61	20	5 yıl OS %0	4	5 yıl OS %0

DFS: Hastalıksız sağ kalım, nd: dokümante edilmemiş, OS: genel sağ kalım, *: Rezidüel hastalık <2 cm

Kaynak: Takahashi O., Tanaka T. Intestinal surgery in advanced ovarian cancer. Curr Opin Obstet Gynecol 2007;19:10–14.

 

 

Splenektomi

Over kanserinde splenektomi, bağırsak rezeksiyonuna göre daha az oranda gerekmekle birlikte maksimal sitoredüksiyon yapabilmek için bazı olgularda zorunlu olmaktadır. Splenektomi sırasında bazı durumlarda aynı anda rektosigmoid rezeksiyon, diafram rezeksiyonu ve peritonektomi yapılması gerekmektedir. Dalak tutulumu genelde omental tutulumu belirgin olan hastalarda tümörün hilusundan dalağı infiltre etmesi şeklinde görülmektedir. Bazen de hilus dışı lokalizasyonlarda veya dalak parankiminde tümör olabilmektedir .Splenektomi yapılan hastalarda ateş, plevral effüzyon, atelektazi, pankreatit, psödokist gibi bazı komplikasyonlar görülmekle birlikte sitoredüktif cerrahi sırasında yapılan splenektominin morbiditesi kabul edilebilir sınırlardadır. Kendi deneyimimiz olarak bugüne kadar 50’nin üzerinde primer sitoredüktif cerrahi sırasında splenektomi yapmış bulunmaktayız. Bunların 34 tanesine ait uzun dönem takip sonuçlarımız yayınlanmıştır ve splenektominin optimal sitoredüksiyona ulaşabilmek için gerekli olgularda uygulanması gerektiğine inanıyoruz.

 

Diafram Rezeksiyonu 

Yapılan araştırmalarda diaframda lokalize tümörün optimal sitoredüksiyonu engelleyen en önemli lokalizasyonlardan birisi olduğu sonucuna varılmıştır. SGO üyelerinin %76’sı diaframda lokalize tümörlerin optimal sitoredüksiyona engel olan en önemli lokalizasyon olduğunu belirtmiştir. Diğer taraftan cerrahların %30’unun diafram rezeksiyonu yapabilmek için gerekli tecrübeye sahip olmadığı rapor edilmiştir. 163 evre III ve IV over kanserli vakayı irdeleyen bir çalışmada, hastaların 41’inin diaframında tümör olduğu ve bunların diafragmatik stripping veya rezeksiyon gerektireceği belirtilmiştir . Aynı zamanda tecrübeli ellerde diafram rezeksiyonu ve stripping’in kabul edilebilir morbidite ile yapılabileceği bildirilmiştir .

 

Karaciğer Rezeksiyonu

Karaciğer metastazı, evre IV hastaların %15-18’inde bulunmaktadır ve optimal sitoredüksiyonu zorlaştıran bir durumdur. Hastalığın yayılım paternleri arasında yüzeyel yayılım ve bununla birlikte olabilecek diafram uzanımı, parankimal metastaz veya direkt yayılım sayılabilir. Karaciğer yayılımının cerrahi tedavisinde anatomik rezeksiyonlar (örneğin; segmentektomi, bisegmentektomi, perisegmentektomi, hepatektomi (sağ/sol)), anatomik olmayan rezeksiyonlar (örneğin; wedge rezeksiyon, metastatektomi) ve kriyoterapi veya radyo frekans ablasyon yöntemleri yer almaktadır. Bristow ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, karaciğer metastazı bulunan 84 evre IV hasta araştırılmış ve karaciğerde parankimal debulking yapılan hastaların sağ kalımı yapılmayanlara göre anlamlı olarak uzun bulunmuştur. Bu nedenle uygun hastalarda uygun teknikle yapılan hepatik rezeksiyonla hastaların sağ kalımına anlamlı destekte bulunulacaktır .

 

İnterval Debulking

Bu yaklaşım tanım olarak, ilk cerrahide suboptimal sitoredüksiyon yapılan hastalarda optimal cerrahi uygulanması veya ilk tanı anında radikal cerrahinin ciddi perioperatif morbiditeyle sonuçlanabileceği hasta grubunda neoadjuvan kemoterapi (genellikle 2-3 kür) sonrası cerrahi girişim yapılması anlamına gelmektedir. Bu cerrahi yaklaşımın amacı rezidüel tümör yükünü azaltarak tümörün kemoterapiye cevabını arttırmaktır. Suboptimal debulking yapılabilen vakalarda, 2-3 kür kemoterapi ardından tekrar cerrahi yapılması da benzer bir yaklaşımdır . Bu konuda yapılan iki geniş prospektif randomize çalışmanın ilkinde,  European Organization for Research and Treatment of Cancer study’nin (EORTC) çalışmasında, suboptimal cerrahi sonrası 3 kür sisplatin ve siklofosfamid alan hastalar iki gruba ayrılmışlardır. Bu gruplardan birincisindeki hastalara interval debulking uygulanmış, diğerlerinde cerrahi uygulanmamıştır. Her iki gruba da tekrar 3 kür kemoterapi verilmiştir. Sonuçta interval cerrahi uygulanan grupta sağ kalım anlamlı ölçüde fazla bulunmuştur. Gynecologic Oncology Group (GOG) tarafından yapılan diğer bir çalışmada ise, evre III ve IV over kanseri olan ve ilk girişimde suboptimal sitoredüksiyon yapılan 550 hasta iki gruba randomize olarak ayrılmıştır. İlk gruba interval debulking yapılmış, ikinci gruba yapılmamıştır. Sonrasında her iki gruba da 3 kür kemoterapi verilmiştir. Her iki grup arasında hastalıksız veya genel sağ kalım oranlarında anlamlı fark saptanmamıştır. GOG’nin çalışmasında EORTC çalışmasından farklı olarak, tüm hastalara ilk planda optimal cerrahi sitoredüksiyon yapılması hedef alınmış ve bu girişimlerin çok büyük kısmı (%95) jinekolog onkologlar tarafından yapılmıştır.

 

Primer neoadjuvan kemoterapi ardından interval debulking yaklaşımı, performans durumu radikal cerrahiye olanak tanımayan hastalarda veya yakın zamanda major suboptimal cerrahi yapılan hastalarda tercih edilmelidir. Bu hastalarda, kemoterapi ile hastanın performans durumu iyileştiğinde optimal cerrahi yapılması amaçlanmalıdır. Elit ve ark. tarafından yayınlanan bir çalışmada, primer cerrahi sonrasında kemoterapi alan grubun sağ kalımlarının primer kemoterapi ardından cerrahi uygulanan gruba göre daha üstün olduğu bildirilmiştir. Aynı zamanda, hangi hastaların primer cerrahi, hangi hastaların neoadjuvan kemoterapi ardından interval debulking’den fayda göreceğini belirlemek amacıyla çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalarda, görüntüleme yöntemlerinde hastalığın yaygınlığı, asit miktarı, CA-125 düzeyi, gen ekspresyonu gibi değişkenler kullanılarak yapılacak cerrahinin başarı oranı tahmin edilmeye çalışılmaktadır.

Sekonder Sitoredüksiyon

İleri evre over kanseri olan hastalarda primer sitoredüksiyon, tedavide ilk ve en önemli basamağı oluşturmaktadır. Ancak bu yaklaşımın rekürren hastalıktaki etkinliği tartışmalıdır. İlk basamakta optimal sitoredüksiyon ve kemoterapi uygulanan hastalarda dahi yüksek oranda rekürrens meydana gelmektedir. Rekürren hastalıkta yapılan sitoredüktif girişimler sekonder debulking veya sekonder sitoredüksiyon operasyonları olarak adlandırılırlar. Sekonder sitoredüksiyondan bahsedebilmek için, hastaya başarılı bir primer sitoredüksiyon uygulanmış olmalı, ve bunun üzerinden hastalıksız olarak geçen bir süre (disease -  free interval) bulunmalıdır. Hastalıksız geçen süre, rekürrens saptandığındaki tümör çap ve sayısı, tümörün platin içeren kemoterapiye duyarlılığı ve primer cerrahi sonrası rezidüel tümör miktarı gibi faktörler sekonder sitoredüksiyonun başarısında belirleyici olmaktadır. Yapılan bazı çalışmalarda sekonder sitoredüksiyondan fayda görebilecek hastaların seçiminde kullanılacak kriterler oluşturulmaya çalışılmıştır. Hastaların çoğunda sekonder cerrahi sitoredüksiyon mümkün olmuş ve hastaların prognozuna olumlu katkıda bulunulmuştur. Salani ve ark.’nın yaptığı çalışmada, tanıdan rekürrense kadar geçen sürenin 18 aydan uzun olduğu, preoperatif görüntülemede bir veya iki rekürrens bölgesinin olduğu ve tam bir sekonder sitoredüksiyon uygulanabilen hastaların rekürrens sonrası ortalama sağ kalımları 50 ay olarak bildirilmiştir. Rekürren over kanserli hastalarda sekonder sitoredüksiyonun yeri konusunda bugün için halen prospektif randomize veriler olmasa da, uygun seçilmiş hastalarda bu girişimin faydalı olacağı yaygın olarak kabul edilmektedir.

 

 

 

-          Evre

-          Grade

-          Tümör özellikleri

-          Histolojik tip (Clear cell ve küçük hücreli tipler için)

-          DNA “ploidy

-          p53 over ekspresyonu

-          BRCA1 mutasyonu taşıyıcıları

-          Hasta özellikleri

-          Yaş

-          Performans durumu

-          Residüel hastalık volümü

-          Kemoterapiye verilen yanıt

-          “Second look” laparatomi sonucu

 

 

 

 

 

 

 

Sekond-Look Cerrahisi (SLL, İkinci-Bakış Cerrahisi)

            Sekond-look cerrahisi, primer cerrahisi tedavisi yapılmış ve adjuvan kemoterapisini almış bir over kanseri hastasında klinik (fizik muayene), radyolojik (USG,CT/MRI) ve laboratuar (CA125) olarak hastalığın olmadığı düşünülen hastalarda hastalığın persiste edip etmediğini anlamak için uygulanan sistematik bir cerrahi eksplorasyon işlemidir. Bu işlemi uygulamanın amacı hastanın primer tedaviler verdiği yanıtın değerlendirilmesi ve hastalık persiste eden kişilerde birinci basamak kemoterapileri sonlandırıp alternatif kemoterötik ilaçlara geçilmesini sağlamaktır. Sekond-Look Cerrahisi, laparatomi veya laparaskopi aracılığıyla uygulanabilir. SLL, 1940 yılında ilk kez Wangensteen tarafında kolon kanserinde primer tedaviyi takiben rezidü hastalık durumunun değerlendirilmesi için önerilmiştir. Bu prosedür 1970’lerde kemotrapinin optimal uygulama süresinin tam belirgin olmadığı dönemlerde over kanserlerinde rezidü hastalık durumunun belirlenmesi için uygulanmaya başlamıştır.

SLL, major bir cerrahi işlemdir küratif bir etkisi yoktur ve bazı vakalarda çok sayıda rastgele biopsiler alınmasına rağmen yanlış negatif sonuçlar verebilmektedir. Major bir cerrahi olması nedeniylede ciddi komplikasyonlara neden olabilmektedir.Ayrıca ekonomik açıdan bakıldığında cost-efektif bir yöntem değildir.Diğer açıdan bakıldığında ise, SLL ile hastalık varlığı veya yokluğu yüksek oranda belirlenebilmekte ve buna bağlı olarak hastaya uygulanacak ek tedaviler ve survival tahminleri daha doğru olarak yapılabilmektedir. Erken evre over kanserlerinde cerrahi ve kemoterapiden sonra SLL uygulamak düşük persistan hastalık risk nedeniyle önerilmemektedir.Erken evre over kanserlerinde SLL pozitif olma ihtimali iki ayrı çalışmada %5 ve %12 olarak bildirilmiştir .İleri evre over kanserlerinde ise%50 üzerinde hastada SLL pozitifi olarak  gelmektedir. Diğer tarafdan SLL negatif olan hastaların ise %50’den fazlasında rekürrens gelişmektedir.

 

            Sekond-look cerrahisinin terapötik olduğunu gösteren bir güçlü deliller yoktur. Bununla birlikte, retrospektif çalışmalarda ikinci-bakış cerrahisi uygulanan ve uygulanmayan hastalarda survival açısından farklar olduğu ileri sürülmüştür (62). Günümüzde ikinci-bakış cerrahisinin uygulanması konusunda bir konsensus yoktur fakat ağırlıklı eğilim uygulanmaması yönündedir. Uygulanacaksa da belirli bir protokol dahilinde hasta ile tartışılıp karar verilmelidir.

 

 

 

 

Over Kanserlerinde Kemoterapi

 

Erken Evre Over Kanserlerinde Kemoterapi

            1976 ve 1978’de yapılan iki ayrı çalışmada erken evre over kanserlerinde kemoterapi uygulamanın etkinliği araştırılmıştır (63). İlk çalışmada evre Ia ve Ib Grade 1 ve 2 tümörler çalışmaya dahil edilmiş ve hastalar tedavisiz grup ve 12 kür oral Melphalan olmak üzere iki gruba randomize edilmiştir. Bu çalışma sonucunda 5-yıllık hastalıksız yaşam sürelerinde (%91 vs %98) ve overall yaşam sürelerinde (%94 vs %98) anlamlı bir farlılık gözlenmemiştir. İkinci çalışmada ise, evre 1 grade 3 ve  evre 2 tümörü olan hastalar 12 kür oral Melphalan ve tek doz intraperitoneal fosfor grubuna randomize edilmiştir. Bu çalışmada da 5-yıllık hastalıksız yaşam sürelerinde (her iki grupta da %80) ve  overall yaşam sürelerinde (%81 vs %78) anlamlı bir fark izlenmemiştir (63).

            Platin türevlerinin over kanserlerinde aktif olduğu tespit edildikten sonra cisplatin ve intraperitoneal fosforun etkinliğinin karşılaştırıldığı iki randomize çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların ilkinde evre Ic hastalar 6 kür cisplatin ve tek doz intraperitoneal fosfor grubuna randomize edilmiş ve 5-yıllık hastalıksız yaşam sürelerinde (%81 vs %79) anlamlı bir fark saptanamamıştır. Bununla birlikte, cisplatin alan hastalar intraperitoneal fosfor grubuna göre daha uzun süre hastalıksız olarak yaşamışlar ve intraperitoneal fosfor grubunda rekürrens olduktan sonra cisplatin verilen hastalar cisplatin grubu  ile aynı 5 yıllık sağkalım oranlarına ulaşmışlardır. Bu çalışma erken evrelerde cisplatin’in üstün olduğunu göstermiştir (64). Diğer çalışmada ise, evre I, II, IIIa olan hastalar 6 kür cisplatin ve intraperitoneal fosfor grubuna randomize edilmiştir. Beş yıllık hastalıksız yaşam sürelerinde bir farklılık bulunamamıştır (%81 vs % 75 ) (65).  GOG, bir çalışmada erken evre ve yüksek riskli hastaları  3 kür cisplatin/siklofosfamid ve intraperitoneal fosfor grubuna randomize etmiş ve çalışmanın erken sonucunda iki grup arasında bir fark olmadığı görülmüştür.

            Eldeki mevcut verilere dayanarak, erken evre over kanserlerinin yönetimi ile ilgili çeşitli sonuçlara varmak mümkündür. Hangi hastada adjuvant tedavi verilip verilmeyeceğini belirlemek için mutlaka uygun bir cerrahi evrelem yapmak gereklidir. Evre IA ve IB grade 1 ve 2 olan hastalar adjuvant kemoterapi gerektirmezler ve bunlarda uzun dönem yaşam beklenilir. Evre IA, IB, grade 3, evre IC ve evre II olan hastalar ise 3-6 kür cisplatin içeren kemoterapi rejimleri ile veya tek doz intraperitoneal kemoterapi ile tedavi edilmelidirler.

 

 

 

 

İleri Evre Over Kanserlerinde Kemoterapi

            Over kanseri, overlerin dışındaki bölgelere yayılmış ise sadece cerrahi tedavi ile yeterli tedavi sağlanamaz. Bu nedenle ileri evre over kanserlerinde cerrahiye ek olarak kemoterapi uygulamak standart bir yaklaşım haline gelmiştir. 1970’lerde uygulanan kemoterapotikler ile ortalama yaşam süresi 10-12 ay iken günümüzde uygulanan kemoteröpötikler ile bu süre 37.5 aya uzatılmıştır (68). Uygulanan yeni kemoteröpötiklere yanıt oranları %70 oranında olmasına rağmen yaşa göre mortalite oranları 1960’lardan günümüze henüz çok değişiklik göstermemiştir (1).

 

Kemoterapi Kombinasyonları

            Epitelial over kanserleri, kemosensitif tümörlerdir.1978’lerde kombine kemoterapi uygulamalarının tek ajan Melphalan’a göre daha iyi sonuç verdiğini gösterene kadar tek ajan kemoterapi standart olarak uygulanmıştı. Siklofosfamid, MTX, 5-FU kombinasyonunun cevap oranını %54’den %75’e median yaşam süresini ise 17 aydan 29 aya çıkartmıştır (69,70).

           

Cisplatin ve Doksorubusin

            1970’lerin sonunda cisplatin’in over kanserlerinde etkili bir ilaç olduğu tespit edilmiştir. 1987 yılında yapılan bir GOG çalışmasında doksorubusin/siklofosfamid  ile doksorubusin/siklofosfamid + cisplatin kombinasyonunun etkinliği karşılaştırılmış ve tedaviye cisplatin eklenmesinin cevap oranlarını %48’den %76’ya çıkarttığı hastalıksız süreyi 9 aydan 15 aya uzattığı ve ortalama yaşam süresini ise 16 aydan 20 aya çıkarttığı rapor edilmiştir (70). Bundan sonra yapılan 4 randomize büyük çalışmada kombinasyona doksorubusin eklenmesinin etkinliği araştırılmış fakat olumlu sonuçlar elde edilememiştir (71-75). Bununla birlikte kombine kemoterapi uygulamalarında doksorubusinin yeri halen tartışmalıdır. Yeni yapılan bir meta analizin sonucunda ise doksorubusinin cevap oranlarını arttırdığı yaşam süreleri üzerine olumlu etkilerde bulunduğu sonucuna varılmıştır. Fakat bu olumlu etkiler doksorubusinin toksik etkileri nedeniyle gölgelenmektedir.

 

Paklitaksel

            1989’da Paklitaksel’in daha önceden cisplatin ile tedavi edilen hastalarda yanıt oranlarını %28 arttırdığı rapor edilmiştir (77) . Bu çalışmadan sonra cisplatin+siklofosfaamid ile cisplatin+paklitaksel kombinasyonlarının etkinliği karşılaştırılmış ve anlamlı olarak artmış cevap oranları (%73 vs %60) ve hastalıksız yaşam (18 ay vs 13 ay) ve ortalama yaşam süreleri (38 ay vs 24 ay) rapor edilmiştir. Diğer tarafdan yapılan bir meta analizde platin içermeyen tek ajan kemoterapisi ile platin içermeyen kombine kemoterapi uygulamalarının yaşam süreleri açısından birbirine üstünlüğü olmadığı gösterilmiş ve over kanserlerinde platin içermeyen kemoterapilerin kullanımı ciddi şekilde sorgulanmaya başlanmıştır. Sonuç olarak, kombine kemoterapi rejimlerine cisplatin eklenmesi cevap oranlarını, hastalıksız yaşam sürelerini, overall yaşam sürelerini arttırmaktadır (80).

 

Carboplatin

            Carboplatin, kombine kemoterapide sıklıkla cisplatin ile değiştirilerek Paklitaksel ile birlikte uygulanmaktadır. Carboplatin, cisplatinden daha az nefro ve nörotoksisite göstermektedir. Diğer bir önemli özelliği ise iv hidrasyon gerektirmeden ayaktan uygulanabilmesidir. Birçok randomize prospektif çalışmada cisplatin ile Carboplatin’in eşit etkinlikde olduğu gösterilmiştir.

            Sonuç olarak, eldeki mevcut veriler ışığında over kanserlerinin tedavisinde platin içeren ilaçlar mutlaka kullanılmalıdır. Cisplatin içeren kombine rejimlerinde içermeyenlere oranla daha üstün olduğu tartışılmaz bir gerçekdir.

 

Over Kanserlerinde Radyoterapi

            Over kanserlerinde Radyoterapi uygulanması tartışmalı bir konudur. Fakat bulky tümörü olmayan over kanserlerinde kemoterapiye alternatif olabileceğini ileri sürenler vardır (83). Orta risk grubundaki over kanserlerinde abdominopelvik radyoterapi uygulamasınında sonra survival oranları %62-90 arasında rapor edilmiştir. Radyoterapiden fayda görecek hastaların daha çok evre II residüel hastalığı olmayan veya minimal residüel hastalığı olanlar ile seçilmiş düşük gradeli evre III tümörler olduğunu ileri süren yazarlar da vardır.

 

Tedaviye Yanıtın Monitorizasyonu

            Tedaviye yanıtın monitorizasyonu 3-6 aylık aralarla fizik muayene ve CA-125 ölçümleri ile yapılmaktadır (85). Tanı anında tümör markerları pozitif ise ve yükseklik tedavi sırasında ve sonrasında devam ediyor ise bu tümörün tedaviye yanıt vermediğini göstermektedir. Artmış CA 125 seviyeleri %97 oranında sekond-look laparatomi sırasında tümör persistensini göstermektedir (86). Bununla birlikte, CA 125 seviyeleri normal sınırlarda olsa bile hastaların %44’de hastalığın persiste edebildiği de gösterilmiştir (87). Hastaların izleminin ve tedavilerinin,  klinik olarak aşikar rekürrense göre mi yoksa CA125 rekürrensine göre mi yapılacağı da bir başka tartışmalı konudur ve henüz net yanıtlanmamıştır. Bazı yazarlar CA 125 rekürrensi tespit edilince kemoterapi vermeyi bazıları ise rekürrens klinik olarak ispatlandıktan sonra tedavi vermeyi savunmaktadır.

 

 

Rekürren Over Kanserinin Tedavisi

           

Tedavisiz İzlem

            Platin içeren bir kemoterapi ile tedavi edilen persisten veya rekürren over kanseri olan hastaların çok büyük bir kısmı hastalıkları nedeniyle ölürler. Bu tür hastalarda 2. basamakda kullanılan kemoterapiler nadiren kür sağlarlar. İkinci basamakda kullanılan kemoterapilerin hastaların yaşam sürelerini uzatıp uzatmadığı da tartışmalı bir konudur. Faz 2 çalışmalarından elde edilen sonuçlara göre, cevap oranları ile median survival arasında bir korelasyon bulunamamıştır buda bu ilaçların survival üzerine olumlu etkilerinin çok sınırlı olduğu sonucunu çıkarmaktadır (Tablo3). Günümüzde, ikinci basamak kemoterapötikler ile sadece destekleyici tedavi uygulamanın yaşam süresi ve yaşam kalitesi açısından etkinliğinin karşılaştırıldığı randomize bir çalışma yoktur.

 

Tablo: Rekürren Over Kanserinde Uygulanan Tek Ajan Kemoterapötikler

 

            Rekürren veya persistan hastalarda hekimin amacı hastanın sağlık halini yeniden sağlamak ve eğer mümkünse kür sağlamaktır. Eğer kür sağlanamıyorsa hastanın yaşam süresinin uzatılması sekonder bir amaçtır.  İkinci ve 3. basamak kemoterapiler uygulanmadan önce muhtemel faydaları ve tehlikeleri hasta ve yakınları ile mutlaka açıkca tartışılmalıdır.

 

Kemoterapi

            Eğer hastada standart ikinci basamak kemoterapi uygulanacaksa aşağıdaki noktalar göz önünde bulundurulmalıdır;

-          Rekürren over kanserinde uygulanan kemoterapilerin sadece desteleyici tedavi ile kıyaslandığında sağladığı survival avantajı son derece küçüktür.

-          Uygulanacak kemoterapötikler çok pahalı ve muhtemelen sitotoksik etkiler gösterecektir.

-          İkinci basamak tedavileri hastalık subklinik iken veya klinik olarak rekürrens semptomları belirginleştikden sonra başlamak arasında belirgin bir fark tespit edilememiştir.

-          İntraperitoneal kemoterapi uygulamasının, sistemik kemoterapiye bir üstünlüğü gösterilememiştir.

-          Rekürren over kanserlerinde, kombine kemoterapilerin tek ajan kemoterapilere üstünlüğü gösterilememiştir.

 

Rekürren over kanserlerinde, tek başına kullanılan kemoterapötiklerin hiçbirisi istenen yanıt oranlarına ulaşamamıştır. Değişik faz 2 çalışmalarından elde edilen sonuçlar  yukarıdaki Tabloda özetlenmiştir.

            Primer cerrahiden sonra cisplatin içeren kemoterapiye yanıt veren ve 6 aydan daha uzun sürede rekürrens gösteren hastalar platin duyarlı over kanseri olarak kabul edilir ve birçok çalışmada bu hastaların cisplatin veya carboplatin’e %20-100 arasında cevap verdiği rapor edilmiştir (88-92). Paklitaksel, rekürren over kanserlerinde ayrıntılı çalışılmamış olsada bu grup hastalarda yanıt oranlarının iyi olacağı düşünülmektedir. Bu nedenlerle, platin sensitif over kanserlerinde rekürrens olduğunda ilk seçenek olarak tekrar platin verilmelidir. Eğer 3 kür cisplatin rejimine yanıt alınmazsa kemoterapiyi paklitaksel ile değiştirmek uygun bir altenatif olabilir.

            Primer cerrahisi uygulandıktan sonra, platin içeren kemoterapi alırken veya tedavi tamamlandıktan sonra 6 ay içinde rekürrens gösteren hastalarda ise prognoz çok kötüdür. Bu hastalar platin direçli kabul edilirler. Bu hastaların ikinci basamakda platin içeren rejimlere yanıt oranı çok düşükdür. Bu nedenle, platin içermeyen alternatifler bu hastalarda daha uygun bir alternatif olabilir ( 64).

            Rekürren over kanserlerinde kullanılan platin olmayan kemoterapötikler Topetekan, Gemsitabin, Vinorelbin, Lipozomal Doksorubusin, ve oral Etoposiddir. Bu kemoterapötiklerin yanıt oranları; Topotekan(%25), Gemsitabin(%19), Vinorelbine(% 15), Lipozomal Doksorubusin(% 26), ve oral Etoposiddir (%25)’dir. Daha önceden de belirttiğimiz gibi bu yanıt oranları ile yaşam süreleri arasında bir korelasyon yoktur.

            Daha önceden platin içeren kemoterapi ile tedavi edilmiş rekürren hastalarda topetekan ile paklitaksel karşılaştırıldığında topetekan alan grubun cevap oranı (%21 vs %13) ve median yaşam süresi (61 vs 43 hafta) daha iyi olarak rapor edilmiştir. Bununla birlikte, bu cevap oranları istatistiksel anlama ulaşmamıştır. Gemsitabin ve Vinorelbine platin resistan hasta grubunda daha az toksisite ile yanıt olşturabilen ajanlardır. Liposomal doksorubusin ile daha önceden platin/paklitaksel ile tedavi edilmiş hasta grubunda cevap oranı %26 median survival 11 ay olarak rapor edilmektedir (96). GOG tarafında yapılan bir çalışmada, platin resistan rekürren over kanserlerinde oral etoposide yanıt oranı %27, platin duyarlı rekürren over kanserlerinde ise %35 olarak bildirilmiştir (97).

           

Rekürren Over Kanserlerinde Radyoterapi

            Over kanserlerinde, adjuvant tedavide olduğu gibi rekürren kanserlerinde tedavisinde radyoterapinin yeri tartışmalıdır. Radyoterapiyi,salvage tedavide kullanmayı öneren bazı otörler olmakla birlikte bu geniş kabul görmüş bir yaklaşım değildir(83). Düşük residülü rekürren veya persistan over kanserlerinde, tüm abdominopelvik Radyoterapi ile %25-30 oranında cevap alınabildiğini ileri süren yazarlar vardır (98).

           

Over Kanserlerinde Yeni Uygulamalar

Neoadjuvant Kemoterapi

            Neoadjuvant kemoterapi, değişik nedenlerle (ileri yaş, dahili problemler veya cerrahi vb.) kesin cerrahi tedavi öncesi kemoterapi uygulanması işlemidir. Neoadjuvant kemoterapi, over kanserlerinde yaklaşık bir dekad önce agresif sitoredüktif cerrahiyi tolere edemeyecek hastalarda ilk olarak uygulanmaya başlamıştır. İlk seri Yale üniversitesi tıp fakültesine refere edilen ileri evre ve tıbbi durumları agresif bir cerrahiyi kaldıramayacak durumda olan hasta grubunda uygulanmıştır. Ardından görüntüleme yöntemleri ile yaygın tümörünün olduğu belirlenen ve optimal sitoredüksiyon yapılamayacağı düşünülen hastalarda uygulanmaya başlamıştır. Yapılan çalışmalar sonucunda, neoadjuvant kemoterapi  uygulanan hastalara eğer kemoterapi sonrası cerrahi uygulanabiliyorsa yaşam süresinin daha iyi olduğu gösterilmiştir ( 8 ay vs 2.6 yıl)  Ayrıca, neoadjuvant kemoterapi  uygulanan hastalarda ameliyat yapılırsa bu hastaların intraoperatif kanama miktarı ve hospitalizasyon süresi daha kısa olarak rapor edilmiştir. İleri evre over kanserlerinin %85’de neoadjuvant kemoterapiye objektif yanıt gözlenirken %4’de ise komplete patolojik yanıt elde edilmiştir. Yale ünivesitesi tıp fakültesinde neoadjuvant kemoterapi  uygulanan  96 hastanın klasik yöntemle tedavi edilen 206 evre 3 ve 4  hasta ile kıyaslandığında progresyonsuz döneminin istatistiksel olarak daha iyi olduğu tespit edilmiştir.Bazı araştırmacılarda bu bulguları doğrulayan çalışmalar yayınlamışlar fakat bunlar neoadjuvant kemoterapinin overall survival üzerine olumlu etkisi olmadığını belirtmişlerdir. Neoadjuvant kemoterapinin yaşam kalitesini ve tümörün rezektabilitesini arttırdığını ileri süren araştırmacılarda vardır. Sonuç olarak, neoadjuvant kemoterapinin etkinliğini ve değişik faydalarını gösteren birçok çalışma olmasına rağmen overall yaşam süresi üzerine net etkisi açık değildir. Neoadjuvant kemoterapi uygulanacak hasta grubu dikkatli bir şekilde seçilmelidir ve kesin sonuçların ortaya çıkması için geniş vaka serileri içeren randomize prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

 

            Over Kanseri Aşıları

Rekombinant aşıların geliştirilmesindeki ilerlemelere paralel olarak değişik kanserlerde aşı uygulamalarının gündeme gelmesiyle over kanserlerinde de aşı geliştirme çalışmaları başlamıştır.Over kanserleri için geliştirilen aşılar immün sistemin kanserin değişik antijenlerine karşı immünize edilmesini ve böylelikle immün sistemin güçlendirilmesini amaçlamaktadır. Bazı aşılar, zayıf immünojenler aracılığıyla T hücre aracılı ile oluşan immün yanıtı arttırmaktadır. Bu güne kadar bu amaçla, CEA, CA 125, MUC-1,TAG-72, STn antijenleri ile birçok klinik ve deneysel çalışmalar yapılmıştır. Over kanserlerinde,  tümörün belirli antijenlerine karşı geliştirilen aşılar değişik vektörler örn.pox virüsler, peptid, glikoprotein moleküller kullanılarak immün sistem aktive edilmektedir. Ayrıca bazı adjuvan moleküller örn. GM-CSF kullanılarak immün yanıtın daha etkin olarak arttırılması hedeflenmektedir.Fakat, over kanserlerinde aşı uygulamaları henüz klinik pratikde geniş uygulama alanı bulmamıştır ve araştırmalar yoğun biçimde devam etmektedir.

            Profilaktik Ooferektomi

            Elde mevcut korunma ve tarama yöntemleri etkili yöntemler olmadığı için yüksek riskli gruba giren kadınlarda invaziv malignansi gelişmeden önce normal overlerin çıkartılması korunma için alternatif bir yöntem olarak ileri sürülmüştür.1995’de NIH 35 yaşın üzerinde ve ya fertilitesini tamamlamış yüksek riskli kadınlara profilaktik ooferektomi yapılmasının önermiştir . Fakat profilaktik ooferektominin başarısız olmasının iki ana nedeni vardır. Birincisi, ooferektomi esnasında overler üzerinde küçük gizli bir odağın farkında olmadan batın içine yayılmasına neden olunması.İkincisi ise peritoneal yüzeyler ve fallop tüplerinden kanser gelişiminin önlenememesidir. Amerika, Kanada ve Avrupadaki değişik merkezlerden yapılan çalışmalarda BRCA mutasyonu olan kadınların profilaktik ooferektomiyi, profilaktik mastektomiye oranla daha sık kabul ettikleri   ( %50 vs % 8-28) rapor edilmektedir. Profilaktik ooferektominin etkinliğinin araştırılması ile ilgili çalışmalar 3 sorunun (yaşam kalitesi, kansersiz yaşanan süre ve overall yaşam süresi) sonuçları üzerinde yğunlaşmıştır.

            Yaşam kalitesi üzerine profilaktik ooferektominin etkilerini araştıran çalışmaların sonucunda bu hastaların yaşam kalitesinin arttığı ve vücut görünüm ve algılarında minimal değişikliklerin olduğu rapor edilmiştir. Kadınlar, profilaktik ooferektomi sonrasında kanser gelişimi ile ilgili anksiyetelerinin belirgin olarak azaldığını ve Libidoları üzerinde belirgin olumsuz etkileri olmadığı belirtmişlerdir.

            Profilaktik ooferektomi sonrası kansersiz yaşam süresi yaşam boyunca meme, over, fallop tüpü ve peritoneal kanserlerin gelişme riskleri göz önünde bulkundurularak hesaplanmaktadır. Profilaktik ooferektomi yapılan hastalarda, meme ve peritoneal yüzey kanseri gelişme riski devametmektedir. Bazı çalışmalarda ise profilaktik ooferektomi sonrası meme kanseri gelişme riskinin azaldığı rapor edilmektedir. Profilaktik ooferektomi sonrası peritoneal yüzeylerden kanser gelişme riski sürekli bir ilgi ve araştırma alanı olmuştur.Yüksek riskli 327 kadında profilaktik ooferektomi sonrası (1-27 yıl içinde) %1.8 oranında peritoneal yüzeylerden kanser geliştiği tespit edilmiştir.Diğer bazı çalışmalarda ise bu oran daha yüksek oranlarda (NCI’ın bir çalışmasında %10’a ulaşan oranlarda ) bildirilmektedir.Yapılan bir diğer çalışmada ise profilaktik ooferektomi yapılan ve cerrahi sırasında overleri normal görünen hastaların %8.3’de patolojik inceleme sonucunda mikroskobik timör olduğu tespit edilmiştir. NCI’ın yaptığı bir diğer çalışmada ise profilaktik ooferektominin peritoneal yüzey kanseri gelişme riskini azalttığını fakat tamamen ortadan kaldırmadığı belirtilmiştir.Sporadik over kanserleri ile kıyaslandığında, BRCA mutasyonu olanlarda gelişen over ve meme kanserlerinin daha iyi bir klinik seyir izlediği düşünülmektedir.

            Diğer tartışmalı bir konu ise riskli grupda olmayan kadınlarda histerektomi esnasında ooferektomi uygulanıp uygulanmaması konusudur.Toplam 31032 vaka içeren 9 çalışmanın derlenmesi sonucunda 40 yaşın üzerindeki kadınlarda bir over kanserinin önlenebilmesi için 400 ooferektomi yapılması gerektiği sonucuna ulaşılmıştır.Fakat bazı çalışmalarda ise, ooferektomi sonrası riskin en az 10 azaldığı vurgulanmaktadır.Tüm bunlar göz önüne alındığında histerektomi esnasında profilaktik ooferektomi rutin olarak uygulanırsa A.B.D.’de yılda 2300 over kanserinin önlenebileceği hesaplanmıştır. Fakat menapoza girmemiş hastada yapılan ooferektomi ile osteoporoz ve kardiovasküler hastalık riskinin belirgin olarak arttığı ve HRT’nin de artık kardiovasküler hastalıklardan korumadığı aksine riski arttırdığı düşünüldüğünde (WHI çalışmasının sonuçlarına göre) profilaktik ooferektomi jinekoloji pratiğinde tartışma konusu olmaya devam edecek gibi görünmektedir.

Analjezikler ve Over Kanseri

            Uzun süre yüksek dozda nonsteroid antiinflamatuar analjezik kullananlarda  kolon, mide, meme ve prostat kanserlerinin daha az görüldüğünün ve eğer görülürsede genellikle daha erken evrede yakalandığının gösterilmesinden sonra benzer epidemiyolojik araştırmalar over kanserleri içinde yapılmış ve bazı çalışmalarda benzer sonuçlar elde edilmiştir.Analjezik kullanımının over kanserini gelişimini nasıl  azalttığı net bilinmemekle birlikte 3 ayrı görüş ileri sürülmüştür.

1. Antigonadotropik etki
2. Antioxidan etki
3. Cyclooksijenaz-2’nin inhibisyonu

 

Siklooksijenaz-2 enzimi kanser gelişliminin değişik aşamlarında rol almaktadır (Hücre siklusu,Apoptozis,mutagenesis,anjiogenesis vb.).Dolayısıyla bu enzimin inhibisyonu kanser gelişimini değişik aşamalarda inhibe etmektedir. Ayrıca Asetominofen antioxidan bir madde özelliğindedir ve bu antioxidan etkisi ile  tümör gelişimini önlediği düşünülmektedir.

Hand Assisted Laparoscopic  Cerrahi  ( Hand Assisted Laparoscopic  Surgery (HALS) )

            HALS  cerrahi eksplorasyon gerektiren hastalarda laparoskopi ve klasik cerrahi yöntemin kombine edilmesi ile gerçekleştirilen yeni bir cerrahi yaklaşımdır.Bu teknikde operatörün bir eli minilaparatomi ile barın içinde iken pnömoperitoneum gerçekleştirildikten sonra bir laparoskop yardımı ile gereken cerrahi işlemler operatörün eli ve laparaskopik aletler kullanılarak gerçekleştirilmektedir (Şekil).

      

            HALS, laparoskopun batına sokulması ve abdomen ve pelvisin eksplore edilmesi ile başlamaktadır.Laparoskop aracılığıyla pnömoperitoneum sağlanır ve idame ettirilir. Ardından operatörün elinin batına sokulabileceği genişlikte bir minilaparatomi insizyonu açılır ve abdomen palpasyon ile de eksplore edilerek kaç trokar gerekeceği ve bunların giriş yerleri belirlenir.  Açık laparatomiye dönme ihtimali nedeniyle minilaparatomi göbek altı midline olarak açılır. Genelde hastanın pozisyonu operative laparoskopideki ile aynıdır.

 

 

 

HALS Uygulanabilen Durumlar

-          Erken evre over kanseri evrelemesinde

-          Secod Look Laparatomide

-          Düşük volümlü over kanserinde tümöral debulkingde

-          Diğer

• Histerektomi
• Ooerektomi
• Omentektomi
• Kalın ve ince bağırsek rezeksiyonu
• Pelvik ve paraaortik lenf nodu disseksiyonu
• Appendektomi
• Splenektomi
• Nefrektomi

 

Kaynaklar

1.Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA:Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin 1999;49:

8-31.

2. Wingo PA, Tong T, Bolden S: Cancer statistics,1995. CA Cancer J Clin 1995;45:8-30.

3. Fiorca JV, Roberts WS: Screening for ovarian cancer. Cancer Control 1996;3:120-129.

4.Kerlikowske K, Brown JS, Grady DG: Should women with familial ovarian cancer undergo prophylactic oophorectomy? Obstet Gynecol 1992;80:700-707.

5.Greggi S, Genuardi M, Benedetti-Panici P, et al: Analysis of 138 consecutive ovarian cancer patients:Incidence and characteristics of familial cases.Gynecol Oncol 1990;39:300-304.

6.Houlston RS, Collins A, Slack J, et al: Genetic epidemiology of ovarian cancer: Segregation analysis. Ann Hum Genet 1991;55:291-299.

7. Piver MS, Baker TR, Jishi MF, et al: Familialovarian cancer: A report of 658 families from the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry 1981-1991. Cancer 1993;71(Suppl 2): 582-588.

8. Lynch HT, Watson P, Bewtra C, et al: Hereditary ovarian cancer: Heterogeneity in age at

diagnosis. Cancer 1991;67:1460-1466.

9. Bewtra C, Watson P, Conway T, et al:Hereditary ovarian cancer: A clinicopathological study.  Int J Gynecol Pathol 1992;11:180-187.

10. Schildkraut JM, Risch N, Thompson WD:Evaluating genetic association among ovarian,breast, and endometrial cancer: Evidence for a breast/ovarian cancer relationship. Am J HumGenet 1989;45:521-529.

11.Lynch HT, Conway T, Lynch J: Hereditary ovarian cancer: Pedigree studies, part II. CancerGenet Cytogenet 1991;53:161-183.

12.Watson P, Lynch HT: Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer1993;71:677-685.

13. Lynch HT, Lemon SJ, Karr B, et al: Etiology,natural history, management, and molecular genetics of herediary nonpolyposis colorectal cancer(Lynch Syndromes): Genetic counseling implications.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997;6:987-991.

14.Narod SA, Madlensky L, Bradley L, et al: Hereditary and familial ovarian cancer in southern Ontario. Cancer 1994;74:2341-2346.

15.Steichen-Gersdorf E, Gallion HH, Ford D, et al: Familial site-specific ovarian cancer is linked to BRCA1 on 17q12-21. Am J Hum Genet 1994;55:870-875.

16.Easton DF, Bishop DT, Ford D, et al: Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer:Results from 214 families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1993;52:678-701.

17.Narod SA, Ford D, Devilee P, et al; An evaluation of genetic heterogeneity in 145 breast-ovarian cancer families. Am J Hum Genet 1995;56:254-264.

18. Wooster R, Neuhausen S, Mangion J, et al: Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13. Science 1994:2088-2090.

19.Narod S, Ford D, Devilee P, et al: Genetic heterogeneity of breast-ovarian cancer revisited. Am J Hum Genet 1995;57:957-958. Letter.

20.Boyd J: Molecular genetics of hereditary ovarian cancer. Oncology 1998;12:399-406.

21.Young RC, Perez CA, Hoskins WJ: Cancer of the ovary, in Devita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer: Principles & Practice of Oncology, ed 4. Philadelphia, JP Lippincott Co, 1993, pp 1226-1263.

22.Ozols RF: Ovarian cancer, part II: Treatment. Curr Probl Cancer 1992;16:61-126.

23.The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives: Epithelial ovarian cancer and combined oral contraceptives. Int J Epidemiol 1989;18:538-545.

24.Hankinson SE, Hunter DJ, Colditz GA, et al: Tubal ligation, hysterectomy, and risk of ovarian cancer: A prospective study. JAMA 1993;270:2813-2818.

25.Tobacman JK, Green MH, Tucker MA, et al: Intra-abdominal carcinomatosis after prophylactic oophorectomy in ovarian-cancer-prone families.Lancet 1982;2:795-797.

26.Piver MS, Jishi MF, Tsukada Y, et al: Primary peritoneal carcinoma after prophylactic oophorectomy in women with a family history of ovarian cancer.A report of the Gilda Radner Familial OvarianCancer Registry. Cancer 1993;71:2751-2755.

27. Struewing JP, Watson P, Easton DF, et al: Prophylactic oophorectomy in inherited

breast/ovarian cancer families. J Natl Cancer Inst 1995;17:33-35.

28. McFarlane C, Sturgis MD, Fetterman FC: Results of an experience in the control of cancer of the female pelvic organs: A report of a 15-year research. Am J Obstet Gynecol 1956;69:294-301.

29. Squatrito RC, Buller RE: Use of serum CA-125 for monitoring and prognosticating outcome in patients with epithelial ovarian cancer. The Female Patient 1994;19:14.

30. Gadducci A, Ferdeghini M, Prontera C, et al: The concomitant determination of different tumor markers in patients with epithelial ovarian cancer and benign ovarian masses: Relevance for differential diagnosis. Gynecol Oncol 1992;44:147-154.

31. Berek J, Bast RC Jr: Ovarian cancer screening:The use of serial complementary tumor markers to improve sensitivity and specificity for early detection. Cancer 1995;76(Suppl 10):2092-2096.

32. Zurawski V, Sjovall K, Schoenfeld D, et al: Prospective evaluation of serum CA-125 levels in a normal population, Phase I: The specificities of single and serial determinations in testing for ovarian cancer. Gynecol Oncol 1990;36:299-305.

33. DePriest PD, van Nagel Jr, Gallion HH, et al: Ovarian cancer screening in asymptomatic postmenopausal women. Gynecol Oncol 1993;51:205-209.

34. Weiner Z, Thaler I, Beck D, et al: Differentiating malignant from benign ovarian tumors with transvaginal color flow imaging. Obstet Gynecol 1992;79:159-162.

35.Bourne TH, Campbell S, Reynolds KM, et al: Screening for early familial ovarian cancer with transvaginal ultrasonography and colour flow imaging.BMJ 1993;306:1025-1029.

36.Caruso A, Caforio L, Testa A, et al: Transvaginal color Doppler ultrasonography in the

presurgical characterization of adnexal masses.Gynecol Oncol 1996;63:184-191.

37.Karlan BY, Platt LD: The current status of ultrasound and color Doppler imaging in screening for ovarian cancer. Gynecol Oncol 1994;55:S28-S33.

38.NIH Consensus Development Conference Panel. Ovarian Cancer: Screening, Treatment, and Follow-up. Washington DC, National Institutes of Health, April 5-7, 1994. NIH Consensus Statement 12.

39.Kramer BS, Gohagan J, Propok PC, et al: A National Cancer Institute sponsored screening trial for prostatic, lung, colorectal, and ovarian cancers. Cancer 1993;71(Suppl 2):589-593.

40.Menko FH, Wijnen JT, Khan PM, et al: Genetic counseling in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Oncology 1996;10:71-76.

41.Burke W, Petersen G, Lynch P, et al: Recommendations for follow-up care of individuals

with an inherited predisposition to cancer. I. Hereditary nonpolyposis colon cancer. JAMA

1997;277:915-919.

42.Burke W, Daly M, Garber J, et al: Recommendations for follow-up care of individuals

with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. JAMA 1997;277:997-1003.

43.Flam F, Einhorn N, Sjovall K: Symptomatology of ovarian cancer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1988;27:53-57.

44.Finn CB, Luesley DM, Buxton EJ, et al: Is stage I epithelial ovarian cancer overtreated both surgically and systemically? Results of a five-year cancer registry review. Br J Obstet Gynecol 1992;99:54-58..

45.Goldstein SR: Postmenopausal adnexal cysts: How clinical management has evolved. Am J Obstet Gynecol 1996;175:1498-1501.

46.Childers JM, Nasseri A, Surwit EA: Laparoscopic management of suspicious adnexal

masses. Am J Obstet Gynecol 1996;175:1451-1457.

47. Hoskins WJ: Epithelial ovarian carcinoma: Principles of primary surgery. Gynecol Oncol

1994;55:S91-S96.

48.Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, et al: The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1994;170:974-979.

49.Piver MS, Lele SB, Marchetti DL, et al: The impact of aggressive debulking surgery and cisplatin-based chemotherapy on progression-free survival in stage III and IV ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1988;6:983-989.

50.Eisenkop SM, Nalick RH, Teng NN: Modified posterior exenteration for ovarian cancer. Obstet Gynecol 1991;78:879-885.

51.Barnes W, Johnson J, Waggoner S, et al: Reverse hysterocolposigmoidectomy (RHCS) for resection of panpelvic tumors. Gynecol Oncol 1991;42:151-155.

52.Burghardt E, Pickel H, Lahousen M, et al: Pelvic lymphadenectomy in operative treatment of ovarian cancer. Am J Gynecol 1986;155:315-319.

53.Kigawa J, Minagawa Y, Ishihara H, et al: Evaluation of cytoreductive surgery with lymphadenectomy including para-aortic nodes for advanced ovarian cancer. Eur J Surg Oncol

1993;19:273-278.

54. Spirtos NM, Gross GM, Freddo JL, et al: Cytoreductive surgery in advanced epithelial cancer of the ovary: The impact of aortic and pelvic lymphadenectomy. Gynecol Oncol 1995;56:345-352.

55.Lippman SM, Alberts DS, Slymen DJ, et al; Second-look laparotomy in epithelial ovarian carcinoma: Prognostic factors associated with survival duration. Cancer 1988;61:2571-2577.

56.Luesley D, Lawton F, Blackledge G, et al: Failure of second-look laparotomy to influence

survival in epithelial ovarian cancer. Lancet 1988;2:599-603.

57.Hoskins WJ, Rubin SC, Dulaney E, et al: Influence of secondary cytoreduction at the time of second-look laparotomy on the survival of patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1989;34:365-371.

58.Podratz KC, Schray MF, Wieand HS, et al: Evaluation of treatment and survival after positive second-look laparotomy. Gynecol Oncol 1988; 31:9-24.

59.Michel G, Zarca D, Castaigne D, et al: Secondary cytoreductive surgery in ovarian cancer.

Eur J Surg Oncol 1989;15:201-204.

60.Janicke F, Holscher M, Kuhn W, et al: Radical surgical procedure improves survival time in patients with recurrent ovarian cancer. Cancer 1992;70:2129-2136.

61. van der Burg, ME, van Lent M, Buyse M, et al: The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995;332:629-634.

62.Ozols RF, Rubin SC, Dembo AJ, et al: Epithelial ovarian cancer, in Hoskins WJ, Perez

CA, Young RC, (eds): Principles and Practİce of Gynecologic Oncology, Philadelphia, JB

Lippincott, 1992, pp 731-781.

63.Young RC, Walton LA, Ellenberg SS, et al: Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer: Results of two prospective randomized trials. N Engl J Med 1990;322:1021-1027.

64.Bolis G, Colombo N, Pecorelli S, et al: Adjuvant treatment for early epithelial ovarian cancer: Results of two randomized clinical trials comparing cisplatin to no further treatment or chromic phosphate. Ann Oncol 1995;6:887-893.

65.Vergote IB, Vertoge-DeVos LN, Abeler VM, et al: Randomized trial comparing cisplatin with radioactive phosphorous or whole-abdomen irradiation as adjuvant treatment of ovarian cancer.Cancer 1992;69:741-749.

66.Ozols R, Rubin S, Thomas G, et al: Epithelial ovarian cancer, in Hoskins WJ, Perez CA, Young RC (eds) Principles and Practice of Gynecologic Oncology, ed 2. Philadephia, Lippincott-Raven Publishers, 1997, p 947.

67.Bolis G, Colombo N, Pecorelli S, et al: Adjuvant treatment for early epithelial ovarian cancer: Results of two randomised clinical trials comparing cisplatin to no further treatment or chromic phosphate (32P). G.I.C.O.G.: Gruppo Interregionale Collaborativo in Ginecologia Oncologica. Ann Oncol 1995;6:887-893..

68.McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al: Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996;334:1-6.

69.Young RC, Chabner BA, Hubbard SP, et al:Advanced ovarian adenocarcinoma: A prospective clinical trial of melphalan (L-PAM) versus combination chemotherapy. N Engl J Med 1978;299:1261-1266.

70.Omura GA, Blessing JA, Ehrlich CE, et al: A randomized trial of cyclophosphamide and doxorubicin with or without cisplatin in advanced ovarian carcinoma. Cancer 1986;57:1725-1730.

71.Omura GA, Siller BS: Primary chemotherapy of epithelial ovarian carcinoma. Semin Surg Oncol 1994;10:283-287.

72.Gruppo Interregionale Collaborativo in Ginecologia Oncologica: Randomized comparison of cisplatin with cyclosphosphamide/cisplatin and with clophosphamide/doxorubicin/cisplatin in advanced ovarian cancer. Lancet 1987;2:353-359.

73. Omura GA, Bundy BN, Berek JS, et al: Randomized trial of cyclophosphamide plus cisplatin with or without doxorubicin in ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1989;7:457-465.

74. Bertelsen K, Jakobsen A, Andersen J, et al: A randomized study of cyclophosphamide and cisplatinum with or without doxorubicin in advanced ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1987;28:161-169.

75.Conte PF, Bruzzone M, Chiara S, et al: A randomized trial comparing cisplatin plus cyclophosphamide versus cisplatin, doxorubicin, and cyclophophosphamide in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 1986;4:965-971.

76.Ovarian Cancer Meta-Analysis Project: Cyclophosphamide plus cisplatin versus cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin chemotherapy of ovarian carcinoma: A meta-analysis. J Clin Oncol 1991;9:1668-1674.

77. McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenshein NB, et al: Taxol: A unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms.Ann Intern Med 1989;111:273-279.

78. Omura GA, Morrow CP, Blessing JA, et al: A randomized comparison of melphalan versus melphalan plus hexamethylmelamine versus adriamycin plus cyclophosphamide in ovarian carcinoma. Cancer 1983;51:783-789.

79. Advanced Ovarian Cancer Trialists Group: Chemotherapy in advanced ovarian cancer: An overview of randomised clinical trials. BMJ1991;303:884-893.

80. Thigpen T, Vance R, Puneky L, et al:Chemotherapy in advanced ovarian carcinoma: Current standards of care based on randomized trials. Gynecol Oncol 1994;55: S97-S107.

81. Bertelsen K, Jakobsen A, Stroyer J, et al: A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: A Danish Ovarian Study Group trial. Gynecol Oncol 1993;49:30-36.

82. Hakes TB, Chalas E, Hoskins WJ, et al: Randomized prospective trial of 5 versus 10 cycles of cyclophophamide, doxorubicin, and cisplatin in advanced ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1992;45:284-289.

83. Ozols RF: Update of the NCCN ovarian cancer practice guidelines. Oncology 1997;11:95-105.

84. Thomas GM: Radiotherapy in early ovarian cancer. Gynecol Oncol 1994;55:S73-S79.

85. Morrow CP, Curtin JP, Townsend DE: Tumors of the ovary: Neoplasms derived from coelomic epithelium, in Morrow CP, Curtin JP, Townsend DE (eds): Synopsis of Gynecologic Oncology, ed 4. New York, Churchill Livingstone, 1993, p 265.

86. Jacobs I, Bast RC Jr: The CA 125 tumor-associated antigen: A review of the literature. Hum Reprod 1989;4:1-12.

87. Berek JS, Knapp RC, Malkasian GD, et al: CA 125 serum levels correlated with second-look operations among ovarian cancer patients. Obstet Gynecol 1986;69:685-689.

88. Ozols RF, Ostchega M, Myers CE, et al: Highdose cisplatin in hypertonic saline in refractory ovarian cancer. J Clin Oncol 1985;3:1246-1250.

89. Gershenson DM, Kavanaugh JJ, Copeland LJ, et al: Retreatment of patients with recurrent epithelial ovarian cancer with cisplatin-based chemotherapy. Obstet Gynecol 1989;73:798-802.

90. Markman M, Rothman R, Hakes T, et al: Second-line platinum therapy in patients with ovarian cancer previously treated with cisplatin. J Clin Oncol 1991;9:389-393.

91. Ozols RF, Ostchega Y, Curt G, et al: High-dose carboplatin in refractory ovarian cancer patients. J Clin Oncol 1987;5:197-201.

92. Kavanaugh J, Tresukosol D, Edwards C, et al: Carboplatin reinduction after taxane in patients with platinum-refractory epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1995;13:1584-1588.

93. ten Bokkel Huinink W, Gore M, Carmichael J, et al: Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997;15: 2183-2193.

94. Lund B, Hansen OP, Theilade K, et al: Phase II study of gemcitabine (2’, 2’-diflourodeoxycytidine) in previously treated ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst 1994;86:1530-1533

95. Bajetta E, Di Leo A, Bignanzoli L, et al. Phase II study of vinorelbine in patients with pretreated advanced ovarian cancer: Activity in platinum resistant disease. J Clin Oncol 1996;14:2546-2551.

96. Muggia FM, Hainsworth JP, Jeffers S, et al: Phase II study of liposomal doxorubicin in refractory ovarian cancer: Antitumor activity and toxicity modification by liposomal encapsulation. J Clin Oncol 1997;15: 987-993.

97. Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, et al: Prolonged oral etoposide as second line therapy for platinum resistant (PLATR) and platinum sensitive (PLATS) ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:282. Abstract.

98. Schray MF, Martinez A, Howes AE, et al: Advanced epithelial ovarian cancer: Salvage whole abdominal irradiation for patients with recurrent or persistent disease after combination chemotherapy. J Clin Oncol 1988;6:1433-1439.

99. Weiss G, Green S, Alberts DS, et al: Second-line treatment of advanced measurable ovarian cancer with iproplatin: A Southwest Oncology Group study. Eur J Cancer 1991;27:135-138.

100. Willemse PHA, Gietema AJ, Mulder NH, et al: Zeniplatin in patients with advanced ovarian cancer: A Phase II study with a third generation platinum complex. Eur J Cancer 1993;29:359-362.

101. Markman M, DeMarco LC, Birkhofer M, et al: Phase II trial of zeniplatin (CL 286558) a new platinum compound in patients with advanced ovarian cancer previously treated with organoplatinum based therapy. J Cancer Res Clin Oncol 1993;119:234-236.

102. Gietema JA, Veldhuis GJ, Guchelaar HJ, et al: Phase II and pharmacokinetic study of

lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer 1995;71:1302-1307.

103. Hoskins PJ, Swenerton KD: Oral etoposide is active against platinum-resistant epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1994;12:60-63.

104. Seymour MT, Mansi JL, Gallagher CJ, et al: Protracted oral etoposide in epithelial ovarian cancer: A phase II study in patients with relapsed or platinum-resistant disease. Br J Cancer 1994; 69:191-195.

105. de Wit R, van der Burg M, van den Gaast A, et al: Phase II study of prolonged oral etoposide in patients with ovarian cancer refractory to or relapsing within 12 months after platinum-containing chemotherapy. Ann Oncol 1994;5:656-657.

106. Trimble EL, Adams JD, Vena D, et al: Paclitaxel for platinum-refractory ovarian cancer:

Results from the first 1000 patients registered to National Cancer Institute treatment referral center 9103. J Clin Oncol 1993;11:2405-2410.

107. Thigpen JT, Blessing JA, Ball H, et al: Phase II trial of paclitaxel in patients with Progressive ovarian carcinoma after platinum-based chemotherapy: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1994;12:1748-1753.

108. Bruzzone M, Catsafados E, Miglietta L: Salvage chemotherapy with paclitaxel in platinumresistant advanced ovarian cancer patients. Oncology 1996;53:349-536.

109. Nardi M, Aloe A, DeMarco S, et al: Paclitaxel as salvage therapy in advanced pretreated ovarian cancer: A phase II study. Am J Clin Oncol 1997;20:230-232.

110. Piccart MJ, Gore M, ten Bokkel Huinink W, et al: Docetaxel: An active new drug for treatment of advanced epithelial ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87:676-681.

111. Armstrong D, Rowinsky E, Donehower R, et al: A phase II trial of topotecan as salvage therapy in epithelial ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:275. Abstract.

112. Creemers GJ, Bolis G, Gore M, et al: Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: Results of a large European phase II study. J Clin Oncol 1996;14:3056-3061.

113. Kudelka AP, Treskosol D, Edwards CL, et al: Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996;14:1552-1557.

114. Swisher EM, Mutch DG, Rader JS, et al: Topotecan in platinum- and paclitaxel-resistant

ovarian cancer. Gynecol Oncol 1997;66:480-486.

115. Manetta A, Blessing JA, Look KY: A phase II study of Fazarabine in patients with advanced ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group study. Am J Clin Oncol 1995;8:156-157.

116. Vermorken JB, Kobierska A, van der Burg ME, et al: High-dose epirubicin in platinum-pretreated patients with ovarian carcinoma: The EORTC-GCCG experience. Eur J Gynaecol/Oncol 1995;16:433-438.

117. Vergote I, Himmelmann A, Frankendal B, et al: Hexamethylmelamine as a second-line therapy in platinum resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol 1992;47:282-286.

118. Markman M, Hakes T, Reichman B, et al: Ifosfamide and mesna in previously treated

advanced epithelial ovarian cancer: Activity in platinum- resistant disease. J Clin Oncol 1992;10: 243-248.

119. Judson I, Calvert AH, Gore ME, et al: Phase II trial of trimelamol in refractory ovarian cancer. Br J Cancer 1991;63:311-313.

120. Broun ER, Iseminger KA, Bookman M: A phase II trial of edatrexate in previously treated ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group study. Am J Clin Oncol 1995;18:164-166.

121. Van Oosterom AT, ten Bokkel Huinink W, van der Burg ME, et al: Phase II clinical trial of doxifluridine in patients with advanced ovarian cancer. Eur J Cancer 1991;27:747-749.

122. Look KY, Blessing JA, Adelson MD, et al: A phase II trial of merbarone (NSC 336628) in the treatment of recurrent epithelial ovarian carcinoma: A Gynecologic Group study. Am J Clin Oncol1996;19:7-9.

123. Albain KS, Liu PY, Hantel A, et al: A phase II trial of piroxantrone in advanced ovarian carcinoma after failure of platinum-based chemotherapy: Southwest Oncology Group Study 8904. Gynecol Oncol 1995;57:407-411.

124. Malfetano JH, Blessing JA, Jacobs A: A phase II trial of Didemnin B (NSC #335319) in patients with previously treated epithelial ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group study. Am J Clin Oncol 1993;16:47-9.

125.Schwartz PE.Neoadjuvant chemotherapy for the management of ovarian cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2002 Aug; 16(4): 585-96.

126. Eagle K, Ledermann JA.Tumor Markers in Ovarian Malignancies. Oncologist. 1997; 2(5): 324-329.

127. Coukos G, Rubin SC. Prophylactic oopherectomy . Best practice & Research clinic in Obstetrics and Gynecology  vol 16 No 4.597-609:2002