UTERİN KANSER ve Uterin Sarkomlar

Uterus ve endometrium vücuttaki benzeri olmayan organlardır. Pluripotent hücreler olması nedeniyle hemen hemen bütün doku tipleri bu organlarda gelişebilir. Bu bölümde uterusun premalign ve malign hastalıklarından: endometrial hiperplazi ve uterusun kesinlikle malign olan 2 geniş grubu: (a) epitelyal kanserler (b) mezenşimal tümörleri anlatacağız.                         Her iki malign oluşumu uterusun gövdesi ve ya içinde yani endometriumda görmek mümkündür ve bu bölümde bu kanserlerin epidemiyolojisi, evrelemesi ve tedavisinden bahsedeceğiz. Epitelyal kanserler primer olarak endometrioid, berrak hücreli ve papiller seröz tiplerden oluşmaktadır. Daha az sıklıkta görülen mezenşimal tümörlerin 3 ana grubu: (a) mikst müllerian tümörler, (b) stromal tümörler, ve (c) leiomyosarkomlardır. 

ENDOMETRİYAL HİPERPLAZİLER

Sınıflandırma

Endometriyal hiperplazi endometriyal hücrelerdeki artışla kendini gösteren anormal bir durumdur. Bu terminoloji geniş bir tanı yelpazesini kapsamaktadır. Bunlardan bir kısmı tamami ile benign iken diğer bazı tipleri malign potansiyele sahiplerdir. Maalesef, yıllar içinde bu durumla ilgili pek çok değişik sınıflandırma yapılmış olup endometriyal hiperplazi teriminin anlamı ile ilgili de belirgin bir karışıklık sözkonusudur. Yıllarca endometrial hiperplazinin normal proliferatif endometrium ile adenokarsinoma insitu arasında yer alan histopatolojik bir tanımlama olduğu kabul edildi.Bu teori 1963 yılında Gusberg ve Kaplan tarafından yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Bu çalışmada yaklaşık 5.3 yıllık takip sonucunda, histerektomi olmuş hastaların nihai patolojilerinde %20 oranında eşlik eden adenokarsinoma  olduğu gösterilmiş ve geri kalan %12 hastada da adenokarsinoma geliştiği bulunmuştur. Sonuçta kanser riskinin endometrial hiperplazisi olanlarda olmayanlara göre daha fazla olduğu, ve 10 yıl sonraki kümülatif kanser riskinin yaklaşık 30% olduğu bulunmuştur.

Takip eden yıllarda, hiperplazinin farklı tiplerinin tanı kriterleri ve prognozunun belirlenmesi ile ilgili daha da karmaşaya yol açan pek çok farklı tanı şeması geliştirilmiştir. 1990’ ların ilk yıllarında Uluslararası Jinekolojik Pathologlar Cemiyeti (International Society of Gynecological Pathologists; ISGP) hem glandüler yoğunluğun derecesi hem de sitolojik özelliklerin özellikle hücresel atipinin değerlendirildiği bir sınıflama belirlemiştir. Bu sınıflandırmada , basit hiperplazi endometriumda anormal kalınlık artışı, histolojik olarak bez stroma oranındaki artış, ve birlikte bez yapılarında katlanma ve tomurcuklanmaya eşlik eden

kistik genişleme ve düzensizlikle karakterizedir. Kompleks hiperplazide ise bezlerde belirgin artışla beraber arasında görülen stroma oranı da daha azalmıştır, ve bezlerdeki katlanma ve tomurcuklanma daha belirgindir (Fig.60.1). Atipik hiperplazide basit veya kompleks yapısal değişikliklerle birlikte hücresel dizilimde bezlerde polarite kaybı, çekirdeklerde genişlemeye bağlı çekirdek- sitoplazma oranında artış, nukleollerde(çekirdekçiklerde) belirginleşme ve düzensiz şekilde kromatin yoğunlaşması görülmektedir (Fig. 60.2). Kistik hiperplazi inaktif endometriumdan kaynaklanan premalign olmayan selim bir durumdur. Endometriyumun premalign durumlarında kötü prognozu belirleyen ve kanser oluşumunun habercisi olan bulgu atipik değişikliklerdir.

Gusberg ve Kaplan’ ın çalışmalarından sonra yapılan araştırmalar endometriyal hiperplazi ile ilgili sorulara cevap olmuşlardır. Kurman ve arkadaşları bu yeni kriterleri kullanarak  farklı endometriyal hiperplazi tiplerinde kansere ilerleme riskini bildirmişlerdir. Yüzyetmiş hastanın dahil edildiği bu çalışmada tedavi edilmemiş endometriyal hiperplazi olgularının %74’ ünde spontan regresyon gözlenirken %18 hastada da 10 yıl üzerinde stabil kalabildiği gözlemiştir. Kansere ilerleme olasılığı atipisiz basit hiperplazi olgularında %1, atipisiz kompleks hiperplazi olgularında %3, basit atipili hiperplazide %8,ve kompleks atipili adenomatöz hiperplazide %29 olarak bildirilmiştir (Tablo 60.1).                                      Sonuçta 2005’ te, Jinekolojik Onkoloji Grubu ( GOG) bazı veriler bildirdi. GOG 167 kompleks atipili hiperplazili hastaların doğal gidişatı ve malign potansiyelini değerlendirmek için yapılan prospektif bir kohort protokolü idi. Bu protokol sonucunda ilginç bazı veriler elde edildi: (a) eş zamanlı eşlik eden kanser riski %40, (b) patolojik değerlendirmenin doğruluğu açısından toplum veya akademik patolog arasında çok az bir fark mevcuttur, (c) endometriyal biyopsiye ek olarak dilatasyon ve küretaj (D&C) işleminin yapılması doğru tanı konulması açısından fark oluşturmaz.                                                                                                         Sonuç olarak çocuk sayısını tamamlamış kompleks atipili hiperplazili hastada, cerrahi en iyi tedavi ve basit endometriyal biyopside tanı seçeneği olarak kabul edilmektedir.

Klinik Tablo ve Tanı

Endometriyal hiperplazi genellikle kanama ile kendini gösterir. Bu nedenle bu şikayetle başvuran hastada endometriyal biyopsi mutlaka kullanılmalıdır. Endometriyal hiperplazi olgularında genellikle hikayede endojen veya ekzojen karşılanmamış östrojen maruziyeti söz konusudur. Premenapozal kadınlarda, obesite ve anovulasyon karşılanmamış endojen öztrojen maruziyetinin en sık sebebidir. Sonuçta, obes, bilinen polikistik over sendromu veya anovulasyonu olan hastalar endometriyal hiperplazi gelişimi açısından risk altındadırlar.

Postmenapozal tüm vajinal kanamalar, premenapozal dönemde ise karşılanmamış östrojene maruz kalmış (dışardan oral alım veya obesiteye ikincil) dolayısıyla anormal endometrium şüphesi olan kadınlar araştırılmalıdır. Sonuç olarak irregüler kanaması olan hastalardan mutlaka endometriyal örnekleme yapılmalıdır.

Servikal sitolojik tarama teknikleri endometriyal anamolilerin tanısında güvenilir yöntemler değildir ve endometriyal anomalilerin taraması amacıyla kullanılmamalıdır. Bununla beraber, Pap smear endometriyal anomali tespit edebilir. Özellikle önemi belirlenemeyen atipik glandüler hücreler (AGUS) altta yatan endometriyal patoloji çıkma olasılığı yüksek olduğundan ciddi şekilde araştırılmalıdır. Özellikle 35 yaş üstünde smear sonucu AGUS gelen hastalar endometriyal biyopsi ile değerlendirilmelidir. Endometriyal biyopsi rutin D&C işlemi kadar hassas olup tanıdaki güvenilirliği %97’ dir. Bu nedenle D&C işlemi sadece endometriyal biyopsinin alınamadığı, biyopsinin açıklayamadığı inatçı kanamalarda, veya uterusun yapısal anomalisinden; örneğin polip , şüphe edildiğinde yapılmalıdır.

Yönetim

Endometriyal hiperplazi olgularının tedavisi histolojik kriterler, predispozan faktörler, hastanın yaşı, hastanın doğurganlığını devam ettirme istekleri göz önüne alınarak kişiselleştirilmelidir. Hepsi birden ele alındığında, endometriyal hiperplazilerin  alttiplerinin prognozdaki farklılıklara benzer şekilde progestin tedavisine cevaplarıda farklıdır. Ferenczy ve Gelfand postmenapozal ve endometriyal hiperplazisi olan 85 hastadaki progestin tedavisi sonuçlarını bildirmişlerdir. Atipisiz hiperplazili olguların 10-20 mg/ gün medroksiprogesteron asetat (MPA) tedavisiyle tamamen normale döndüğü bildirilmiştir. Aynı tedavi protokolüne hücresel atipisi olan olgular % 50 oranında cevap vermişlerdir. Atipik hiperplazi olgularında aynı zamanda tedavi sonrası tekrarlayan hiperplazi veya kanser gelişme riski atipisiz olgulara göre daha yüksek oranda görülmektedir (%50 vs %6). Premenapozal hastalarda eğer kontraendikasyon yoksa diğer alternatif tedavi 3 ay oral kontraseptiflerin kullanımıdır.

Pek çok çalışmada kompleks atipili adenomatöz hiperplazilerde neticede %20- %30 kanser gelişeceği, hatta bazı çalışmalarda bu riskin tedavi edilmemiş atipik hiperplazi olgularında olduğu gibi %82 oranlarında olduğu belirtilmektedir. İlerleme riskinin postmenapozal hastalarda premenapozal hastalara oranla daha fazla olduğu gösterilmiştir. Endometriyal hiperplazi olgularında eğer atipi yoksa kansere ilerleme süresi yaklaşık 10 yıl, atipi varsa yaklaşık 4 yıldır. Endometriyal örnekleme sonucu atipili endometriyal hiperplazi gelen olgularda eş zamanlı adenokanser varlığının ekarte edilmesi amacıyla D&C işlemi düşünülebilir. Patoloji spesimeninde önemli olan diğer bir noktada glandüler epitelin stromada görülmesidir ( yani stromal invazyon), bu durumda tanı hiperplazi de olsa uterusta kanser olma ihtimali yüksektir. Karsinoma in situnun aslında erken evre bir kanseri temsil ediyor olması  veya örneklemede hata olasılığı nedeniyle, endometriyal biyopsi veya D&C sonucu karsinoma in situ geldiği takdirde, hemen her koşulda histerektomi tercih edilen tedavi şeklidir.

Progestasyonel ajanlar atipisiz endometriyal hipreplazinin geri dönüşümünde oldukça etkilidirler. Bu tür hastaların tedavisinde MPA’ nın 10- 20 mg/ gün veya megestrol asetatın ( Megace) 20- 40 mg/ gün dozlarında siklik  (her ayın 14 günü) veya devamlı (ayın her günü) olarak kullanımının her ikiside uygundur. Tedavi 3 ay devam edildikten sonra endometriyal cevabın değerlendirilmesi amacıyla tekrar örnekleme yapılmalıdır. Progestinlerle tedavi edilen hastaların %75- %90’ ında hiperplazi normale dönmektedir. Gebelik isteyen hastalarda da, klomifen veya menotropinlerle (Pergonal) ovulasyon indüksiyonu düşünülebilir. Hastanın gebelik istemi olmadığı takdirde uzun dönem oral kontraseptiflerle tedavi düşünülmelidir. Persistan hiperplazi hastalarında kesin cerrahi tedavi düşünülmelidir.

Atipili endometriyal hiperplazi olgularında eş zamanlı adenokanser riski ( yaklaşık %40)  ve bu lezyonlardan malignite gelişme potansiyeli ile ilgili hastalar bilgilendirildiğinde bilateral salfingooferektomi ile birlikte histerektomi tercih edilen tedavi olacaktır.

Postmenapozal olduğu bilinen (en son menstruasyonunun üzerinde 2 veya daha fazla yıl geçmiş olan) hastalar histerektomiye teşvik edilmeli, progestin tedavisi ise medikal problemleri nedeniyle cerrahiye uygun olmayan veya fertilitesini korumak isteyen hastalar için düşünülmelidir. Hastaya medikal tedavi verilmesi planlandığında hasta progestinleri günlük 3 ay kullandıktan sonra tekrar endometriyal örnekleme ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda hiperplazinin devam ettiği durumlarda eşlik eden malignensinin ekarte edilmesi amacı ile D&C yapılmalı veya kesin tedavi olarak histerektomi yapılmalıdır. Histerektomi sırasında uterus açılır, operasyon sırasında gönderilen frozen örneklemeyle malignansi varlığı veya derecesi saptanarak eğer gerekli ise aynı zamanda cerrahi evreleme yapılmalıdır.

Dikkate değer ancak halen deneysel olarak kullanılan bir diğer tedavi yaklaşımı sürekli törepatik dozlarda progesteron veya levonorgestrel salan rahim içi araç kullanımıdır. Ancak bu konu ile daha fazla deneyim ve sonuçlar elde edilinceye kadar araştırma dışında rutinde kullanılmamalıdır. Yapılan iki çalışmanın ön verilerinde danazolün (Danokrin) adenomatöz hiperplazi tedavisinde kullanılması sonucunda alınan endometriyal örneklemelerde hiperplazinin tamamen normale döndüğü bildirilmiştir. Premenapozal hastalarda tedavi sonrası 1-2 ay içinde menstruasyon yeniden başlar. İlk çalışmada serum östradiol seviyelerinin normal olmasına rağmen endometriyal örneklemede atrofi görülmesi direk endometriyum üzerinde etkili olduğunu düşündürmektedir.

Son zamanlarda meme kanseri tedavisinde adjuvan olarak kullanılan tamoksifen sitratın (Nolvadex) endometriyal hiperplazi ve kanser açısından bir risk faktörü olduğu saptandı. Tamoksifen kullanımının endemetriyum kanseri gelişme riskini 6-7 kat arttırıken, polip, endometriyal hiperplazi ve fibriodlerin büyüme riskinide arttırmaktadır. Tamoksifen kullanılan hastaların monitorizasyonu ile ilgili belirlenmiş kesin bir yöntem belirlenmemiştir. Ancak tabiki yıllık bimanüel muayene yapılmalı ve pap smear alınmalıdır. Anormal uterin kanaması olan her hastadan da endometriyal örnekleme yapılmalıdır. Aslında tamoksifenin zayıf bir östrojen agonisti olarak davrandığı düşünülürse yıllık olarak endometriyal biyopsi yapılması veya sonografik endometriyal çift duvar kalınlığının değerlendirilmesi mantıksız gözükmemektedir. Ancak bu öneri prospektif bir çalışmanın sonucu değil sezgisel bir yaklaşım olacaktır. Literatürdeki son verilere göre tamoksifen kullanan kadınlarda endometrium kalınlığının artma  riski %84’ tür bu nedenle endometriyal patolojik değerlendirme özgün olmayacaktır. Literatürdeki yayınlar ultrasonografinin sadece endometriyal çift duvar kalınlığı <5 mm olduğunda ciddi patololojileri ekarte etmede önemli olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak tamoksifen kullanan hastaların taramasında bu yöntem kullanılabilir.

Özetle, endometriyal hiperplazinin tedavisi hastanın histolojik bulguları, yaşı, genel sağlık durumu ve çocuk isteğine göre planlanmalıdır. Tedavi seçenekleri hormon tedavisi veya cerrahidir. Ancak GOG 167 sonuçlarına dayanarak çocuk sayısını tamamlamış ve atipili kompleks hiperplazi tanısı alan hastalarda total abdominal histerektomi ve bilateral salfigooferektomi önerilen tedavi yöntemidir. Ayrıca tamoksifen kullanan hastalarda benign veya malign endometriyal değişikliklerle karşılaşma olasılığı fazla olduğundan, hastalar bu problemlerin araştırılması gerektiği konusunda da bilgilendirilmelidir.

ENDOMETRİYAL KARSİNOMA

İnsidans ve Epidemiyoloji

Amerikan Kanser Cemiyeti 2007 yılında yaklaşık 39,079 yeni epitelyal endometrium kanseri vakası olduğunu ve bu sayının tüm kadın kanserlerinin %7’ sini oluşturduğunu bildirmişlerdir. Endometrium kanseri, kadınlarda kanser ölümleri nedenleri arasında yedinci sırayı almakta ve sonuçta her yıl yaklaşık 7,000- 7,500 kadın endometriyum kanseri nedeniyle ölmektedir. Aynı zamanda endometriyum kanseri kadınlarda en sık görülen dördüncü ve en sık görülen jinekolojik kanser tipidir.

Kadınlarda görülen en sık üç kanser sırasıyla akciğer, meme, ve kolon kanseridir. Endometriyum kanserinin genellikle postmenapozal kadınlarda görüldüğü düşünülmektedir. Halbuki, vakaların dörtte biri premenapozaldir ve yaklaşık % 5 hasta 40 yaşın altındadır. Genel olarak prognoz iyidir ve tüm vakalar ele alındığında toplam sağkalım % 75 civarındadır. Hastalığın tedavisi ile ilgili yüzyılın son yarısında önemli gelişmeler olmuştur. 1980’ lerden önce hastalığın standart tedavisi preoperatif radyasyon tedavisi sonrası histerektomi iken şu an hemen hemen tüm hastalar cerrahi olarak evrelendirilmekte, postoperatif yönetim ise cerrahi evrelendirme sırasında saptanan risk faktörlerine göre düzenlenmektedir. 1988’ de FIGO (Uluslararsı Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu)’ nun düzenlemesiyle günümüzde endometriyal karsinomların cerrahi evrelendirilmesi yapılmakta ve böylelikle uygun tedavi ve hastalığın gidişatı belirlenmektedir (Tablo 60.2).

Amerikan Kanser Cemiyeti verilerine göre 1990’da endometriyal kanser nedeniyle 4,000 ölüm olmuştur. 2007’ de bu rakam 7,400’e ulaşmıştır. Mortalitede ki bu artışın kesin nedeni tam olarak bilinmemektedir. Pek çok kişi ölümlerdeki artışı östrojen replasman tedavisinin (ÖRT) kullanımının artmasına bağlamaktadır. Ancak endometriyal kanserle ilgili bilinen bazı gerçekler bunun aleyhindedir. Öncelikle, östrojen kaynaklı endometriyal kanserlerden ölüm riski azdır. Genellikle iyi differansiyedirler ve mortalite oranı düşüktür. Ayrıca halen östrojen kullanımının düşük olduğu Norveç ve Çekoslavakya gibi ülkelerde de endometriyal kanser oranı artmaktadır. Son 50 yıl içinde endometriyal kanser insidansındaki artış, yaşlanan populasyon, bazı predispozan faktörlerin artışı  (örneğin obesite) ve tanı metodlarının gelişmesi ile ilişkilendirilebilir.

Endometriyal adenokarsinoma postmenapozal kadınlarda sık görülen bir kanser tipidir ve artan yaşla birlikte öldürücü olmaktadır. Tanı yaşı genellikle 50- 65 yaş arasıdır, ve yaklaşık %25  hastaya premenapozal dönemde, %5 hastaya ise 40 yaş altında tanı konmaktadır. Genellikle, ama her zaman değil, bu kadınlar şişman, kronik anovulatuar veya her ikisi birlikte olabilirler. Endometrium kanseri en sık kalıtsallık gösteren jinekolojik kanser olduğundan, erken yaşta tanı konulan endometriyal kanserler aile öyküsü açısından sorgulanmalıdır. Kalıtsal nonpolipozis kolon kanseri  (HNPCC) ve Lynch sendromunda görülen en sık ikinci kanser endometriyum kanseridir.

Bohkman 2 tip endometriyal kanser olduğunu öne sürmüştür; tip 1 ve 2. Tip I endometriyum kanseri östrojen bağımlıdır ve hiperplazi olarak başlayıp adım adım endometriyum kanserine ilerler. Bu tip genelde daha genç, ekzojen veya endojen karşılanmamış östrojene maruz kalmış perimenapozal hastalarda görülür. Bunlar genelde hiperplazi alanlarında oluşma eğiliminde, iyi diferansiye ve daha iyi prognoza sahip tümörlerdir. Tip II endometriyum kanseri daha östrojen stimülasyonu olmayan yaşlı hastalarda görülür,endometriyal hiperplazi ile ilişkili değildir, genellikle az diferansiye ve sık görülmeyen histolojik tiplerle birliktelik gösterir. Genellikle prognozu kötüdür. Kanserlerin genetiktir ve normal hücresel fonksiyon için gerekli genlerde mutasyonların toplanması sonucu oluşur. Bu açıdan bakıldığında bu iki farklı tip endometriyum kanserinin oluşması için gerekli döngü birbirinden farklı görünmektedir ve ciddi şekilde araştırılmalıdır.

            Endometriyal adenokarsinoma oluşumunda en önemli risk faktörü uzun dönem ekzojen veya endojen östrojen maruziyetidir. Obesite, nulliparite, geç menapoz gibi faktörler yüksek düzeyde karşılanmamış endojen östrojen seviyeleriyle birliktelik gösterirler. Obes kadınlarda periferik yağ hücrelerinde androstenodionun östrona dönüşümü artmıştır. Nullipar hastalarda disfonksiyonel overler ( kronik anovulatuvar sikluslar ve polikistik overler) hem infertilite hem karşılanmamış östrojen seviyeleriyle birliktedir ve sonuçta bu hastalarda endometriyum kanserine adaydırlar. Granulosa hücreli tümörler gibi östrojen salgılayan tümörler %25 oranında endometriyal kanserle birliktelik gösterirler. Endometriyum kanseri için diğer risk faktörleri pelvik radyasyon hikayesi, meme veya over kanseri hikayesi ve tamoksifen kullanımıdır (Tablo 60.3).

Oral kontraseptiflerin endometriyum kanserine karşı koruyucu olduğu bilinmektedir ve en az sekiz topluma- dayalı çalışmada bu ilişki gösterilmiştir. Oral kontraseptif kullanan 20-54 yaş arası kadınlarda hiç kullanmayanlara göre endometriyal kanser gelişme riski %50 oranında daha azdır. Bu koruyucu etkinin en az 1 yıl oral kontraseptif kullanan hastada en az 10 yıl devam ettiği düşünülmektedir. Sigara kullanımı da endometriyal kanser riskini azaltmaktadır. Bu ilişkinin kullanılan sigara miktarıyla alakalı olduğu ve sigara miktarı arttıkça endometriyum kanser riskinin de o oranda azaldığı görülmektedir. Bir çalışmada bir paket sigara kullanımının kanser riskini %30, bir paketten fazla içildiğinde artı %30 oranında daha kanser riskini azalttığı gösterilmiştir. Kanser riskindeki bu düşüşün özellikle endometriyum kanseri açısından risk altında olan şişman hastalarda olduğu gözükmektedir. Ancak tabiki sigaranın beraberinde getireceği kalp veya akciğer hastalıkları gibi diğer sağlık problemleri endometriyum kanseri üzerindeki görülen faydasından ağır basmaktadır.

Endometriyum kanseri ile karşılanmamış östrojen arasındaki ilişki çok iyi bilinmektedir. Ancak bu hastalarda endometriyum kanser riski atmış olsada prognozu daha iyi olmaktadır. Karşılanmamış östrojen kullanan kadınlarda daha erken evre, daha düşük dereceli ve daha iyi prognozlu hastalık gözlenmemktedir.

Endometriyum kanserinde ırk yaşam beklentisi ve kanser tipini belirleyen başka bir faktördür. Beyaz kadınlarda endometriyum kanser görülme insidansı ama aynı zamanda yaşam beklentisi de siyahlara göre daha yüksektir. Genellikle bunun nedeni sosyoekonomik statünün düşük olmasına bağlı sağlık hizmetlerine ulaşmanın daha zor olması ve dolayısıyla kanserin saptandığı evrenin ileri olması gibi düşünülebilir. Ancak tüm faktörler kontrol altına alındığında da siyahların yaşam beklentisi beyaz kadınlara göre daha düşük bulunmuştur. Bunun kesin nedeni bilinmemektedir. Ancak kötü prognostik faktörler bu iki grupta eşitlendiğinde benzer yaşam beklentileri olduğu görülmüştür. Siyah kadınlarda kötü prognostik faktörlerin görülmesi (özellikle histolojik tip ) olasılığı daha fazladır. Human Genom Projesinin gelişimiyle birlikte kanserler arasındaki genetik farklar daha iyi anlaşılmakta ve araştırılmaktadır. Böylelikle farklı genetik değişikliklerin nasıl oluştuğu, veya farklı insan topluluklarında nasıl farklı şekilde kendini ortaya koyduğu konusunu daha iyi anlayacağız.

Meme kanseri Amerika’ da en sık görülen kanser olduğundan tamoksifen yaygın olarak kullanılmaktadır. Her yıl yaklaşık 80,000 kadın tamoksifen kullanmaya başlamaktadır. Tamoksifen östrojen- duyarlı dokularda farklı etkileri olan selektif östrojen reseptör modülatorüdür. Endometrium tamoksifene östrojene benzer cevap vermektedir. Bu nedenle tamoksifen kullanan hastalarda endometriyum üzerinde karşılanmamış östrojene benzer etkisinden dolayı bu hastalarda endometriyum kanseri riski artmıştır. Killackey 1985’ te meme kanseri nedeniyle tamoksifen kullanan  3 hastada daha sonra endometriyum kanseri geliştiğini bildirmiştir. Bu ve başka bazı çalışmalar tamoksifen kullanımının endometriyum kanseri riskini arttıdığını göstermektedir. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projesi ( NSABP) bu konuyla ilgili yayınlanmış en iyi çalışmadır. Bu çalışmada östrojen reseptör- pozitif nod- negatif 2,843 hasta 20 mg/ gün tamoksifen veya plasebo verilmek üzere randomize edilmiş ve değerlendirilmiştir. Çalışmanın tamoksifen kuulanılan kolunda kontrol grubuna göre endometriyum kanseri gelişimi açısından belirgin bir artış ( yaklaşık 3 kat fazla) olduğu görülmüştür. Bu çalışmanın verileri tamoksifen kullanımının kullanmayanlara göre endometriyum kanseri riskini 2- 3 kat artırdığını gösteren diğer çalışmaları desteklemektedir. Meme kanseri olan kadınlarda endometriyum kanseri riski zaten artmış durumdadır.   Yapılan çalışmalarda bu eğilim göz önüne alınmadığında tamoksifen kullanımıyla ilgili risk abartılmış olabilir. Ayrıca tamoksifen kullanılarak engellenebilen (120 / 1000 kadın) meme kanseri rekürensleri endometriyum kanseri gelişen sayıyla (6/ 1000 kadın) kıyaslandığında tamoksifenin faydası çok daha ağır basmaktadır.

Genetik

Kanser insan genomunda mutasyonların birikimi sonucu oluşur. Bu mutasyonlar kazanılmış veya kalıtsaldır. Human Genom Projesi veya daha hassas DNA farklılıklarına araştıran çalışmalarla kanser gelişimi daha iyi anlaşılabilecektir. Sonuç olarak klinisyenlerin bu çalışmalarda elde edilen sonuçlardan haberdar olması hastalara daha fazla yardımcı olabilmelerini sağlayacaktır.

Endometriyum kanseri jinekolojik kanserler arasında en sık kalıtsal olan kanserdir. Endometriyum kanserinin kalıtımsal olma özelliği en açık HNPCC veya bu ailesel kanser sendromunun tanımlayan Henry Lynch’ ten sonra bilinen adıyla Lynch sendromunda görülmektedir. Literatürde sendromu ilk kez Aldred Warthin terzisinin ailesinde özellikle mide ve endometriyum kanserinin birlikte görüldüğü hasta grubunu keşfiyle tanımlanmıştır. Sonrasında 50 yıl boyunca, Henry Lynch bu durumu ailesel bir kanser sendrom olarak tanımlayana kadar hastalığın kalıtımsal paterni dikkate alınmamıştır. Ardından gastrointestinal sistem ve jinekolojik kanserlerin birlikte otozomal dominant olarak geçtiği bu durum HNPCC olarak adlandırılsada bazı uzmanlar Lynch’in hem kolorektal hemde ekstrakolonik kanserleri tanımlamasının daha doğru olduğunu düşünerek bu ismi kullanmaktadırlar.

HNPCC’ de genetik kusur temel olarak mismatch repair genlerdeki (DNA tamir genleri) mutasyonlardır. Hastalık farklı derecelerde penetransı olan otozomal dominant özellik göstermektedir. Genellikle %80 oranında mutasyona uğrayan mismatch repair geni MLH1 ve MSH2’ dir. En az kalıt olan mutasyonlar penetransı en az olanlardır. Bunun anlamı bu mutasyonlardan herhangi birinin geçtiği kişilerin yaklaşık %80’inde kanser gelişecektir. 1990’ larda HNPCC’ den sorumlu olduğu düşünülen mismatch repair gen olarak bilinen özel genler bulundu.    

Bu genlerin bulunmasından önce Lynch sendromu tanısı koymak sadece aile hikayesine dayanıyordu, ancak şimdilerde tanı koyabilmek için kişinin tanı kriterlerini ( Amsterdam ve Bethesda) ve mismatch repair genlerden herhangi birindeki mutasyonu taşıyor olması gereklidir. Hastalığın tanısını koyabilmek için gerekli klinik kriterler Tablo 60.4 ve 60.5 ‘de görülmektedir. Tanı kriterleri kolorektal kanserler üzerine yoğunlaşan faktörlerden yavaş yavaş geliştirilerek sendromla birliktelik gösteren diğer kanserleride kapsayan bir şekil almıştır. Klinik olarak HNPCC kriterlerini tamamiyle sağlayan bütün hastalarda mismatch repair genlerinde herhangi bir mutasyon gözlenmemesi hastalığın gelişimiyle ilgili halen bilinmeyen yönler olduğunun bir göstergesidir. Kanserlerin %10- %30’u ailesel olarak sınıflandırabiliriz. Bu grup hastalardaki kalıtsal anormalliklerin büyük bir kısmı bilinmemektedir. Tüm endometriyum kanserlerinin yalnız %5’ lik bir kısmı HNPCC veya Lynch olarak sınıflandırılabilmektedir. Yani tüm kolorektal veya endometriyal kanserlerin önemli ancak küçük bir kısmı HNPCC’ dir. Bugün akrabalarında bu hastalığın olduğu bilinen kadınlarda diğer kanserlerin gelişimi açısından riskinin arttığı anlaşılmıştır. Sonuç olarak kanser tanısı almış bütün kadınlardan detaylı bir aile öyküsü alınması hem başka kanserlerin gelişimini değerlendirmek hem de diğer aile üyelerinin riskini tespit edebilmek açısından önemlidir.          

Örneğin normal populasyonda kolorektal kanser gelişme riski sadece %2 iken HNPCC olan bir hastada kümülatif risk %80’ dir. Hastalara danışmanlık verilirken, hayat boyu o kansere yakalanmanın kümülatif riskini belirtmek bu bilgiyi en iyi ifade edecek yoldur. HNPCC olan bir hastada farklı HNPCC kanserlerinin kümülatif risklerinin değerlendirilmesi Tablo 60.6’ da görülmektedir.

İlginç olarak HNPCC olan bir kadının kolorektal kanser geliştirme riski bir erkeğe göre daha azdır ( %60 vs %80). Riskin düşük olmasında östrojenin bir rolü olabilir. Daha önce de belirtildiği gibi endometriyum kanseri HNPCC olan kadınlarda görülen en sık ikinci hastalıktır. Bir HNPCC mutasyonu endometriyum kanseri gelişimi açısından belirgin bir kümülatif risk sunar. Hayat boyu endometriyum kanseri gelişme riski normal populasyonda %1,5 iken klinik olarak tanımlanmış HNPCC olan veya herhangi bir mismatch repair mutasyonu taşıyanlarda %60’tır.

Kanser gelişiminden sorumlu olan genler iki tiptir: (a) onkogenler: baskın olarak hücresel kontrol genlerini ifade etmektedir (b) tümör supresor genler: baskın olmayan hücresl kontrol genleridir. Yakın zamanda tanımlanmış ve tümör supresor genler sınıfına dahil edilen bir diğer grup mismatch repair genler olarak bilinmektedir. Bu genler DNA replikasyon sürecinin aslına uygun olarak gerçekleşmesinden sorumludurlar. Bu genlerin görevi uygunsuz eşleşmeleri (mismatch) tanıyarak kesip çıkarmak ve daha sonra hataları onarmaktır. İnsanlarda bu genler MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 ve PMS2’ den oluşmaktadır. HNPCC’ nin oluşmasından sorumlu olan genler bu genlerdir. Genler mutasyona uğradığında ve DNA’ daki uygunsuz eşleşmeleri onarmadığında normal hücre bölünmesi sırasında hücre bölünmesini kontrol eden genlerde hatalar artacak ve bu kanser gelişimyle sonuçlanacaktır. Türler arasında nasıl korunduğunu gördüğümüzde mismatch repair genlerin önemi açıklığa kavuşacaktır. Escherichia coli ‘ de bulunan mismatch repair genleri insanda bulunandan farklı değildir. Artık bu genlerdeki mutasyonlar test edilerek, herhangi bir kişideki kanser gelişme riski  veya çocuklarına riski hangi oranda taşıdığı anlaşılabilmektedir. Endometriyum kanseri tanısı almış tüm hastalardan ayrıntılı aile öyküsü alınarak kalıtsal bir problemin olasılığı değerlendirilmelidir. Uygun olduğu düşünülüyorsa hastaya ve ailesine genetik test teklif edilmelidir. Ancak genetik test önerilmeden önce hasta eğitimli bir genetik danışman tarafından değerlendirilmelidir.

Özetle söylemek gerekirse, HNPCC genetik temeli olan ve Amsterdam ve Bethesda kirterleri ile kliniği tanımlanmış bir hastalıktır. Hastalıktan sorumlu olan genler ardışık olabilir ve mutasyonlar saptanır. Böylelikle kalıtsal olarak kanser geliştirme riski bu hastalara devredilmiş olur. Zamanla hastalık üzerindeki dikkatler ekstarakolonik kanserler örneğin endometriyum kanseri üzerine yoğunlaşmıştır. Bethesda kriterleri bu görüşü geliştirmeye devam ederken, Amsterdam Kriterleri II’ de bu özelliği dikkate almaya başlamıştır. Önemli olan jinekologların overin ve endometriyumun senkron veya ayrı zamanlarda gelişen kanserlerini kayde değer oranlarda görüyor olmalarıdır. Bu özellikle daha genç kadınlarda görülür ve sonuçta HNPCC ile olabilecek bir birliktelik olasılığını güçlendirir. Kanser tanısı almış tüm hastalar ayrıntılı bir aile öyküsü alınarak başka bir kanser geliştirme riski veya aile üyelerinden herhangi birinin kansere yakalanma riski açısından değerlendirilmelidir. Eğer uygunsa aile üyelerine genetik danışmanlık ve mismatch repair sistemdeki mutasyonlar açısından genetik test önerilmelidir.

Tanı

Asemptomatik veya hastalığın gelişimi açısından yüksek riskli olabilecek hastalarda şu an için kabul edilmiş rutin bir tarama yöntemi kabul edilmemiştir. Endometiryum kanserinin görülme sıklığının az olması nedeniyle rutin taramanın maliyeti yüksek olmaktadır. Ayrıca taramanın komplikasyonları faydalarından daha fazla olabilir. Rutin endometriyal biyopsi, transvajinal ultrasonografi, ve Pap smear klinik çalışmalarla değerlendirilmiş ancak hiçbiri genel populasyonda kullanılabilecek düzeyde sensitif veya spesifik bulunmamıştır. Rutin Pap smear endometriyum kanserin taramada güvenilir olmasada, Pap smear örneğinde atipik endometriyal hücreler gözlenen gebe olmayan kadınlar veya normal endometriyal hücreler tespit edilmiş postmenapozal kadınlarda endometriyum kanserinden şüphelenmelidir. Pap smear sonucu AGUS olan 35 yaş üstü tüm kadınlara endometriyum kanseri ve olası bir servikal patolojinin ekarte edilmesi açısından kolposkopi ve endoservikal küretaj (ECC) önerilmelidir.

Endometriyum kanserinin en sık görülen semptomu anormal uterin kanamadır. Postmenapozal kadınların tümünde sadece %20 oranında genital kanser gözlensede herhangi bir kanama gecikmeden araştırılmalıdır. Postmenapozal kanamaların endometriyum kanserinin göstergesi olma olasılığı yaş arttıkça artmaktadır. Perimenapozal kadınlarda da menstrual kanama miktarında artış, menstrual kanama aralarının sıklaşması, intermenstrual kanama gibi şüpheli anormal kanamalar ayrıntılı şekilde araştırılmalıdır. Mümkün olduğu her durumda usulüne uygun olarak yapılmış D&C kadar doğruluğu olan (>%90) ofis endometriyal biyopsi yapılmalıdır. Postmenapozal kanamalarda ECC etiyolojideservikal kanser düşünülüyorsa yapılmalıdır. Endometriyal biyopsi ve ECC sonuçları tatminkarsa ( tanı için yeterli doku alınabilmişse) ve herhangi bir anormallik tespit edilmediyse daha fazla araştırma yapılmasına gerek yoktur. Eğer postmenapozal kanama inatçıysa, tekrarlıyorsa veya hastada diğer risk faktörlerinden biri mevcutsa fraksiyonel D&C düşünülmelidir. Yüksek risk faktörleri atipik endometriyal hiperplazi veya endometriyal polip varlığıdır. Tekrarlayan kanamalar olduğunda veya polip veya submuköz miyom dan şüphelenildiğinde histereskopi yapılmalıdır.

Pek çok çalışma postmenapozal kanamalarda endometriyal duvar kalınlığının değerlendirilmesinde transvajinal ultrasonografinin faydası olduğu görüşündedir. Çoğu araştırmacı endometriyal çift duvar kalınlığının 5 mm’den ince olduğu durumlarda postmenapozal kanama nedeninin atrofi olduğunu savunmaktadırlar. Ancak nadiren ince endometriyumlarda da biyopsi ile de kanıtlanmış malign durumlar rapor edilmiştir. Ayrıca tamoksifen kullanan hastaların hemen hepsinde endometriyumun kalın olması bu testin tamoksifen kullanan grupta daha az faydalı olması sonucunu doğurmaktadır. Altta yatan bir patoloji olduğu düşünüldüğünde ve endikasyon varsa ultrasonografi kesinlikle endometriyal biyopsinin yerini alamaz. Eğer endometriyal adenokarsinoma tanısı konmuşsa törepatik yaklaşıma karar verebilmek için hastaya ileri araştırmalar yapılması gerekmektedir. Dikkatli bir fizik muayene ile özellikle supraklavikular ve inguinal lenf nodlarının değerlendirilmesi gerekmektedir. Batının ayrıntılı muayenesi ardından uterusun büyüklüğü ve hareketliliği açısından bimanuel rektovajinal muayene yapılmalıdır. Serviksin büyüklüğüve kıvamının; adneksiyal yapıların, parametriyumun, tüm vajen, vulva ve rektumun değerlendirilmesi çok önemelidir. Bu yapılar metastatik bir hastalığı düşündürecek herhangi bir nodül, kitle, endurasyon veya plak şeklindeki lezyonlar açısından değerlendirilmelidir. Şüpheli olduğu düşünülen herhangi bir genital lezyon biyopsi ile dğerlendirimeli ve gaytada gizli kan araştırılmalıdır.

Tümörün histolojik tipi ve derecesi endometriyal biyopsi veya D&C materyalinden tespit edilsede histerektomi örneğinden alınan nihai sonuçta yaklaşık üçte bir vakada tümörün derecesi tanı konulduğundaki derecesinden farklı olabilmaktedir. Ek olarak hastaya göğüs grafisi ve rutin laboratuar testleri yapılmalıdır. Hastadaki diğer risk faktörleri ve semptomlarına göre operasyon öncesi baryum enema değerlendirmesi veya kolonoskopi düşünülebilir veya uterustaki invazyonun derecesi veya okült metastatik bir hastalığın değerlendirilmesi açısından bilgisayarlı tomografi ve magnetik rezonans görüntüleme yapılabilir. Derin miyometriyal invazyon veya uzak hastalığı serum tümör markırlarından Ca125 ‘de öngörebilir. Pek çok çalışmada yüksek Ca125 düzeylerine sahip klinik olarak evre 1 olduğu düşünülen %53-%87 hastada cerrahide ekstrauterin hastalık olduğu gözlenirken, sadece %2-%12 hastada cerrahi olarak da evre 1 onaylanmıştır. Bu testler eğer tam cerrahi evreleme kararı intraoperatif olarak verilebilecekse ( pelvik ve paraaortik lenfadenektomi yapabilecek uzman cerrah varsa) rutinde gerekli değildir.

Endometriyum kanseri günümüzde eski klinik şemaya göre değil cerrahi olarak evrelendiğinden bazı pratik noktalara dikkat edilmelidir. Geçmişte grade 2 veya 3 lezyonlar, ECC sonucu pozitif veya büyük uterusu olan hastalarda preoperatif radyasyon sıklıkla kullanılmaktaydı. Hastanın tedavi edildiği yere göre radyasyon tedavisinde yaklaşık 72 saat intrakaviter radyum veya sezyum veya 4000- 4500 cGy ekternal pelvik radyasyon kullanılıyordu. Bu şekilde bir tedaviyle hastaların çoğu gereksiz radyasyona maruz kalıyor yada tüm hastalığı kapsamayan ( örn; paraaortik nod metastazı) radyasyon almış oluyordu.

Diğer bir nokta tüm hastalar selektif pelvik ve paraaortik lenf nodu disseksiyonunuda kapsayan tam bir cerrahi evrelemeye tabi tutularak hastalığın yaygınlığının değerlendirilmesi gereklidir. Yeni cerrahi evrelendirme şemsının benimsenmesiyle ( Tablo 60.2) çoğu hastaya histerektomi, bilateral salfigo-ooferektomi, peritoniyal sitolojik örnekleme, selektif pelvik ve paraaortik lenf nodu disseksiyonunu içeren primer cerrahi tedavi uygulanmaktadır.

Endometriyum kanseri lenfatikler, kan, transmural veya transtubal yol ile peritoniyal kaviteye yayılabileceğinden tüm abdominal kavitenin ayrıntılı eksplorasyonu ekstrauterin metastazların değerlendirilmesi açısından önemlidir. Primer radyasyon tedavisi sadece teknik olarak opere edilemeyecek tümörü olan veya medikal durumu operasyon için uygun olmayan hastalar için düşünülmelidir. Bu vakalarda hastalar yine eski klinik şemaya göre evrelendirilmelidir.

Prognostik Faktörler

Adenokarsinomanın prognozunu öngörmede tanımlanmış pek çok faktör vardır. Preoperatif değerlendirme, cerrahi evrelemedeki bulgular ve nihai patoloji birleştirilerek her hastaya bireysel olarak postoperatif tedavi verilir. Bu faktörler hastaya uygun postoperatif tedaviyi seçmek açısından çok önemlidir ( Tablo 60.7).

Evreleme

Endometriyum kanseri 1980’ lerin sonuna kadar hastanın muayanesi ve fraksiyone D&C sonuçlarından elde edilen bilgilere göre klinik olarak evrelendiriliyordu ( Tablo 60.8). Ancak bu evreleme sistemiyle çok önemli olan derin miyometriyal invazyon ve okült ekstrauterin hastalık gibi prognostik faktörler saptanamadığından hastalığın  yaygınlığı tam olarak saptanamıyordu. Bu yetersizliklerden dolayı, 1988’ de FIGO evreleme şemasını cerrahi evrelemede elde edilen bilgiler ve alınan dokuların patolojik sonuçlarının yansıtıldığı bir şekle sokmuştur. Sonuçta endometriyum kanseri şu anda FIGO sistemiyle evrelendirilmektedir (Tablo 60.2).                     

Önerilen medikal olarak operasyona uygun klinik evre 1 her hastaya hem evreleme hemde törepatik amaçlı olarak, tümör derecesine bakılmaksızın ektrafasyal histerektomi ve bilateral salfingo-ooferektomi yapılmasıdır. Hastalığın serviks veya parametriyumu tuttuğu bazı özel durumlarda radikal histerektomi daha uygun olacaktır. Yapılan bir çalışmada servikal tutulumu olan hastada radikal histerektomi yapılmasının yapılmayan hastalara göre sağkalım açısından avantajlı olduğu gösterilmiştir. Tümörün derecesi ve myometriyal invazyon derinliği nedeniyle pelvik ve paraaortik lenf nodu disseksiyonunun endike olduğu hastalarda vertikal insizyon uygun olacaktır. Batına girildikten hemen sonra sitolojik değerlendirme için sıvı ( asit veya yıkama şeklinde alınan) alınmalıdır.

FIGO evrelemesi 15 yıldan uzun bir süredir kullanılmasına rağmen hangi hastalarda pelvik ve paraaortik lenf nodu disseksiyonu gerektiği konusu tartışmalıdır. Ayrıca bu hastaların nasıl seçileceği veya preoparatif veya intraoperetif hangi bulguların bu işlemden fayda görecek grubu gösterdiği de belli değildir.Pek çok merkezde uterus frozen patolojik incelemeye gönderilip tümör derecesi ve myometriyal invazyonun derinliğine göre tam cerrahi evrelemenin gerekliliğine karar verilmektedir. Özellikle hastanın cerrahi evreleme açısından başka merkezlere gönderileceği bazı merkezlerde ise evrelemede preoperatif endometriyal patolojik sonuçlar ve radyografik bilgiler kullanılmaktadır. Kötü prognostik faktörlerin belirlenmesi amacıyla yapılan intraoperatif değerlendirmenin hata oranı yüksek olduğundan çoğu jinekolojik onkolog tüm hastalara tam cerrahi evreleme yapılarak postoperatif tedavi planının değerlendirilmesini önermektedir. GOG’ un 621 kadını kapsayan çalışmasında klinik olarak evre I olan hastalardan %22’ sinde uterus dışı hastalık tespit edilmiştir. Uzak hastalığa benzer oranlarda pelvik, paraaortik lenf nodları ve pozitif peritoniyal sitolojide rastlanabilir. Adneksiyal tutulum nodal tutulum veya pozitif periteniyal sitolojiye göre daha az sıklıkla gözlenir. Bu kadar önemli olan bir diğer noktada bu hastaların klinik evre II olanlarından sadece %24’ ünde histerektomi sırasında patolojik olarak kanıtlanmış servikal tutulum gözlenmiştir. Nadiren hastalarda eş zamanlı olarak endometriyal ve over kanseri görülmektedir, bu oran literatürde % 1,4- %3,8 olarak bildirilmiştir. Metastatik ve senkron tümörler arasındaki fark patolojik değerlendirmeyle tespit edilebilse de sonuç bazen kesin olarak belirlenememektedir. Endometriyal kanserlerde evreye göre sağkalım oranları Tablo 60.9 ‘ da görülmektedir.

Tümörün Histolojik Derecesi (Grade)

Tümörün histolojik derecesi tümörün davranışının bir ölçüsüdür ve şu anda FIGO evrelemesinde temel faktörlerden biridir. Hastanın toplam sağkalım oranını belirleyen en önemli prognostik faktör tümör derecesidir. Tümör derecesinin belirlenmesinde hem glandüler dokunun oluşturduğu  hücre mimarisinin düzeni hemde nükleer atipi önemlidir ve gözlemciler arasındaki sonuçlarda fark olabilmektedir. Ayrıca tümör derecesi orijinal endometriyal patoloji sonucunda ve histerektomi materyalinden alınan nihai sonuçta farklı olabilmektedir. Tümörün histolojik derecesi arttıkça hastada daha derin miyometriyal invazyon, lenf nodu metastazı ve diğer metastazların görülme riski artmaktadır. Derece diğer kötü prognostik faktörlerin ve uzun dönem sağkalımın bağımsız bir göstergesidir. Sadece tümör derecesine göre sağkalım oranları Tablo 60.11’de görülebilir. Değişik derecelerdeki farklılaşmaların örnekleri Figür 60.3 ve 60.5’te görülmektedir.

Myometriyal İnvazyon Derinliği

Ekstaruterin hastalık ve hastalığın tekrarlama riski açısından direk olarak ilişkili diğer bir prognostik faktör myometriyal invazyon derinliğidir. Yeni cerrahi evrelendirme kriterlerinde maksimum myometriyal invazyon derinliği evre I hastalık içindeki alt grupları belirlemektedir. İnvazyon derinliği arttıkça lenfatik sisteme erişimin daha kolay olduğu ve bu şekilde hem pelvik hem paraaortik lenf nodu metastazı riskinin arttığına inanılmaktadır.

Boronow ve ark. ‘nın yaptıkları çalışmada myometriyal invazyon olmayan hastaların sadece %1’inde pelvik nod tutulumu saptanmışken, myometriyumun dış 1/ 3’ ünün invaze olduğu hastalarda bu oran %25’ tir. İnvazyon derinliği sağkalımla da ilişkilidir, minimal invazyon olan hastalarda 5 yıllık sağkalım oranları %80- %90 iken derin invazyon tepit edilen hastalarda bu oran %60’tır. Düşük dereceli lezyonlarda invazyon deriliği kabaca (makroskopik) değerlendirildiğinde %85- %90 oranında doğru olmaktadır. Ancak kanserin diferansiasyonu azaldıkça sınırlar daha infiltratif ve daha belirsiz olacağından kaba değerlendirmeyle invazyon derinliğinin değerlendirilmesi pek güvenilir olmayacaktır. Ayrıca kanserin diferansiasyonu azaldıkça derin myometrial invazyon riski artacak ve dolayısıyla sağkalımda azalacaktır (Tablo 60.11).

Lenf Nodu Metastazı

Klinik evre I endometriyum kanseri olan hastalarda lenf nodu metastazı en önemli bağımsız prognostik faktördür. Lenf nodu metastazı varlığında rekürren hastalık riski altı kat artmaktadır. Tüm endometriyum kanserli hastalarda yaklaşık %10 oranında pelvik lenf nodu, %6 oranında ise paraaortik lenf nodu pozitifliği olacaktır; bunlardan paraaortik lenf nodu tutulumu sağkalımın en önemli göstergesidir. Lenf nodu tutulumunun insidansı evre, tümörün histolojik derecesi, myometriyal invazyon derinliği ve kanserin uterustaki tuttuğu bölgeyle ( örn; fundal tutuluma karşılık alt uterin segment tutulumu) ilişkilidir. Klinik evre II hastalıkta ( yani servikal tutulum) lenf nodu metastazı yaklaşık %35 oranında görülür.

Adneksiyal ve İntraperitoniyal Tutulum

Klinik evre I olan hastaların yaklaşık %10’unda okült adneksiyal metastaz mevcuttur, bu hastaların çoğunda diğer yüksek risk faktörleri mesala derin myyometriyal invazyon veya lenf nodu tutulumuda vardır. Hastada yüksek risk faktörü olarak sadece adneksiyal tutulum varsa toplam sağkalım bundan pek fazla etkilenmemektedir. Ancak diğer ekstrauterin intraperitoniyal hastalık var ise sağkalım belirgin şekilde azalmaktadır.

Tümör Büyüklüğü

Schink ve ark. endometriyal tümörün büyüklüğünün prognostik önemi olduğunu bildirmişlerdir. Hastalığın kesinlikle endometriyumla sınırlı olduğu 91 hastaya değerlendirmişler ve eğer tümör boyutu 2 cm’ den küçük ise nodal metastaz riskinin sadece %6 olduğunu bulmuşlardır. Ancak tümör boyutu 2 cm’ den büyükse nodal metastaz riski %20’nin üzerinde olmaktadır. Bu çalışmada tümör boyutu bağımsız bir prognostik değişkendir.

Histolojik Alttip

Adenokarsinomun histolojik alt tipi hastanın gidişatında bağımsız bir etken olabilir. Endometriyal kanserlerin yaklaşık %80’i endometrioid histolojidedir. Kanserlerin diferansiasyonu farklı derecelerde olabilir. İki farklı alttip olduğu düşünülmektedir: (a) tip 1 endometriyal hiperplaziden köken alır, östrojen bağımlıdır, prognozu daha iyidir ve ( b) tip 2 daha az diferansiye, östrojen stimülasyonundan bağımsız gelişir ve genellikle daha kötü prognoza sahiptir. Endometrioid tümörlerin %15- %25’ inde skuamöz farklılaşma görülür. Skuamöz farklılaşmanın önemi tam bilinmemektedir ve yıllarca etkisi tartışmalı olarak kalmıştır.

Geçmişte adenoakantoma ve adenoskuamöz kanser gibi terimler benign ve malign skuamöz farklılaşmayı ayırt etmek için kullanılmıştır. Son yıllarda Zaino ve ark. bu terimler yerine daha açıklayıcı olan adenokarsinoma ve birlikte skuamöz farklılaşma teriminin kullanılması gerektiğini öne sürmüşlerdir. Skuamöz elementler farklı derecede farklılaşma gösterse de genellikle glandüler komponentle uyumlu ilişki içerisindedirler. Ayrıca glandüler komponentin diferansiasyonuda önemli bir prognostik özelliktir.

Endometriyumun papiller seröz ve berrak hücreli kanserleri nadir olarak görülür ( her biri yaklaşık %5 oranında) ancak endometrioid kanserlerle karşılaştırıldığında belirgin oranda kötü prognoza sahiptirler. Her iki tip daha çok yaşlı kadınlarda ve klinik olarak evre I gibi görünsede uzak hastalığı olanlarda görülür ( fig. 60.6, 60.7). Bu iki histolojik tipten dolayı ölümler nispeten fazladır. Çoğu bu iki histolojik tipte ve karsinosarkomlarda ( malign mikst müllerian tümörler: MMMT) her zaman adjuvan tedavi verilmesi gerektiğini düşünmektedir.

Yaş

Her nekadar artan yaşla birlikte prognozun kötü olduğu saptandıysa da nedeni konusunda tam bir fikirbirliği yoktur. Lurain ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada artan yaşın rekürren hastalık açısından bağımsız bir prognostik faktör olduğu gösterilmiştir. Çalışmada 50 yaşın altında reküüren hastalık gözlenmez iken bu oranın 50- 75 yaş için %12 ve 75 yaş üzerinde %33 olduğu görülmüştür. Elli yaşın üzerinde artan her yıl için rekürrens riski %7 artmaktadır. Genç hastalarda daha erken evre, miyomertriyal invazyonun hiç olmadığı veya az olduğu iyi-diferansiye lezyonlar görülür. Genç hastalarda genel sağlık da daha iyi olduğundan hastaya daha agresif kesin cerrahi tedavi uygulanabilmektedir. Ayrıca yaşlı hastaların vajinal kanamayı gözardı etme olasılığı ve sonuç olarak tanı konuğunda ileri evre olma şansları daha fazladır. Ancak ilginç olarak hastanın vajinal kanamasının başlaması ile klinisyene başvurması arasındaki zaman tümörün evresiyle bağlantılı olmamaktadır ve her zaman ileri evre geç başvuru ile birlikte değildir.

Peritoniyal Sitoloji

Cerrahi evreleme sırasında alınan örneklerdeki malign peritoniyal bulguların önemi çelişkilidir. Aslında yayınlanmış tüm makalelerde pozitif peritoniyal sitoloji diğer yüksek risk faktörleri (derin myometriyal invazyon, adneksiyal yayılım, pozitif lenf nodu metastazı, ve servikal tutulum gibi) ile birliktelik gösterdi.Pek çok çalışmada peritoniyal sitolojisi pozitif olan hastalarda rekürren hastalık riskinin 2- 3 kat arttığını göstersede, çoğu kez bu hastalarda birliklte bir veya daha fazla diğer yüksek risk faktörlerinden biri vardır ve rekürren hastalıkta peritoniyal kavite dışında görülür. Pozitif sitolojik bulguları olan hastalarda güncel olarak kullanılan tedavilerden herhangi birinin nihai sonuca etkisi konusu açık değildir.

Irk

Yaş ve tümör evresi açısından düzeltildiğinde siyah kadınların prognozu beyazlara göre kötüdür. Endometriyum kanserinin tüm evreleri için 5 yıllık sağkalım beyaz kadınlarda %86 iken siyah kadınlarda %55’tir ve her evre için relatif sağkalım siyahlarda daha kötüdür.

Diğer Faktörler

Prodnozu etkileyen daha pek çok faktör olduğu gösterilmiştir; bunlar: tümörün hormon reseptör durumu, DNA içeriği veya ploidisi, proliferatif indeks ve onkogen ekspresyonudur. Hem östrojen hem progesteron reseptör seviyeleri tümörün histolojik derecesinden bağımsız prognostik faktörlerdir ve bunlardan özellikle progesteron reseptör seviyesi tam sağkalımın en önemli belirtecidir. Progesteron reseptörü seviyesi aynı zamanda ileri evre veya rekürren hastalığı olanlarda hangi hastanın hormon tedavisine daha iyi yanıt vereceğinide belirler. Son zamanlarda pek çok yayında p53’ ün önemli prognostik bir belirteç olduğu ortaya çıkmıştır, p53’ ün daha kötü histolojik tip göstergesi olduğu ileri sürüldüğünden bazıları bunu adjuvan tedavinin gerekliliği açısından bir işaret olarak kabul etmektedirler.

Yönetim

Endometriyum kanserinin primer tedavisi ( Tablo 60.12) uterus, serviks, adneksiyal yapıların çıkarıldığı cerrahi tedavidir. Daha önce belirtildiği gibi, batın ve pelvisin dikkatli şekilde eksplorasyonu ve lenfadenektomiyi içeren cerrahi evreleme prosedürüde de sıklıkla aynı zamanda yapılır. Uterus çıkarılır çıkarılmaz incelenmek üzere patoloji laboratuvarına gönderilmelidir. Ardından lenf nodu örneklemesinin yapılması gereken hastalarda alt aorta ve vena cava çevresindeki lenf nodu bulunan dokulardan karakteristik özellikteki lenf nodu örnekleri alınır. Pelvik lenf nodu örneklemesinde komün ve eksternal iliak ve obturator bölgelerden lenf dokusu çıkarılır. Papiller seröz ve berrak hücreli kanser tiplerinde endike olan omental biyopside yapılabilir. Cerrahi açısından genel sağlığı eksploratif laparotomiye uygun olmayan (örneğin morbid obezite) hastalarda vajinal histerektomi veya laparoskopi asiste vajinal histerektomi düşünülebilir. Adneksiyal yapıların çıkarılabilmesi için laparoskopi asiste vajinal histerektomi uygun olabilir. Bu alanda cerrahi uzman varsa laparoskopi ile pelvik para-aortik lenfadenektominin de dahil olduğu tam bir cerrahi evreleme yapılabilir. Ek bigiler elde edilinceye kadar vajinal histerektomi sadece radyasyon tedavisi alabilecek seçilmiş hasta grubu için düşünülmelidir. Klinik olarak aşikar servikal tutulumu olan hastalarda bilateral salfingo-ooferektomi ve lenf nodu disseksiyonu ile birlikte radikal histerektomi yapılmalıdır. GOG laparoskopik cerrahiye karşılık konvansiyonel laparotomiyi etkinlik ve güvenilirlik olarak değerlendirdikleri verileri prospektif olarak toplamaktadırlar. Bu veriler gelecekte tedavi açısından bize yol gösterecektir.

Cerrahiyi takiben nihai patoloji sonucu gözden geçirilerek daha önce tartışılan prognostik faktörlere göre hastalar risk gruplarına ayrılabilir. Bu şekilde yapılan gruplandırma ile hastaların postopertif tedavileride kişiselleştirilebilir. Kurallı yapılan cerrahi evreleme 10 yıldan daha kısa bir süredir yaygın olarak kullanıldığından postoperatif radyasyon tedavisinin önerilmesiyle ilgili bilgiler klinik evrelendirilen hasta gruplarına dayanmaktadır. Yüksek risk faktörelerine sahip ancak cerrahi evreleme olarak negatif bulunan hastalarda pelvik rekürrensin riski bilinmemektedir. GOG’ un cerrahi-patolojik sonuçlara dayanan çalışması lenf nodu negatif olsa da derin miyometriyal invazyonu olan veya yetersiz diferansiasyon gösteren kanserler rekürrens açısından halen yüksek risk altındadırlar. Cerrahi evreleme ile ekstrauterin pelvik hastalık gösterilememiş olsa da, postoperatif radyasyon tedavisi lokal rekürrens riskini azaltmaktadır. Cerrahi evrelem ile zaten tanımlanmış olan düşük risk grubu hastalardan farklı olarak evre I içinde adjuvan radyoterapi verilmeden tedavi edilebilecek bir alt grup tanımlanabilir mi henüz bilinmemektedir.

Evre II hastaların tedavisi biraz tartışmalıdır. Pek çok çalışmada servikal tutulumu olan hastalarda vajinal kubbede rekürrens riskinin yüksek olması nedeniyle adjuvan olarak vajinal kafa radyasyon tedavisi önerilmektedir. Bu hastalarda diğer evreleme bulgularının negatif olması durumunda yine de pelvik radyasyon gereklimidir konusu teyit edilmelidir. Klinik olarak aşikar servikal tutulum olduğunda radikal histerektomi veya preoperatif radyasyonu takiben ektrafasyal histerektomi önerilmektedir.

Ekstrauterin hastalığı olduğu gösterilmiş (evre III ve IV) hastalar veya yüksek riskli evre I hastalar gerçek yayılımın ne boyutta olduğu konusunda ayrılmalıdır. Bu hastalarda önerilen tedavi seçenekleri pelvik radyasyon, para-aortik lenf nodlarının da kapsayan genişletilmiş-alan radyasyonu, tüm batın radyasyonu, sistemik hormon veya kemoterapi uygulamalarıdır. Çoğu vakada, uzak metastazların yüksek- doz progestinlerle ve ya kemoterapi ile yönetimi sadece palyatif amaçlı olmakta ve hastalığın uzun- dönem kontrol beklentisi olmamaktadır. Sıklıkla kullanılan kemoterapötik ajanlar doksorubisin hidroklorid    ( Adriamisin), sisplatin ( Platinol) veya karboplatindir ( Paraplatin).

Lokal ileri endometriyum kanserlerinde kemoterapinin radyoterapiye göre daha etkili olduğunu gösteren veriler elde edilmiştir. GOG 122 lokal ileri ekstrauterin hastalığı olan ve cerrahi evreleme yapılmış hastaları randomize ederek radyasyon tedavisi ile sisplatin ve doksorubisin kemoterapisinin etkinliğini karşılaştırmıştır. Çalışmanın sonuçlarına göre kemoterapi sağkalım açısından daha üstün bulunmuştur.

Bu çalışma hastalığın kemoterapi ile radyasyon tedavisi kadar başarılı tedavi edilebileceğini gösteren ilk bildiridir. Bu çalışma devam ederken, diğer bir çalışmada ( GOG 177) ileri evre veya rekürren endometriyum kanserli hastalarda cisplatin ve doksorubisin tedavisi ile birlikte paklitakselin sitokin desteğiyle birlikte verilip verilmemesi protokolünü değerlendirmekteydi. GOG 177 ile paklitaksel, doksorubisin ve sisplatin ( TAP) kullanılarak yapılan üçlü- ajan terapisinin daha üstün bir kombinasyon olduğu gösterildi. Bu verilere dayanılarak tedavide en etkin kombinasyon verilmelidir. Ancak TAP oldukça toksik olduğundan dikkatli kullanılmalıdır. Devam eden başka çalışmada daha az toksik olan Paklitaksel (PT) ile toksik olan platin-dayalı TAP tedavisini randomize ederek birbirlerine üstünlüklerini araştırmaktadır.

Günümüzde lokal ileri hastalığın postoperetif tedavisinde genellikle radyasyon ve kemoterapi kombinasyonu verilmektedir. Uzak metastazı olan hastalar çoğunlukla platin- taksan kombinasyonu ile tedavi edilmektedir.

Progestinler uzun zamandır rekürren endometriyal karsinomlarında kullanılmaktadır ve hastaların yaklaşık üçte birinde olumlu cevap alınmaktadır. İyi- diferansiye tümörlerin cevap oranı orta ve kötü- diferansiye tümörlere oranla daha iyidir.

Endometriyum kanserinin tedavisinde östrojen ve progesteron reseptörlerinin rolü tam olarak kabul edilmemekle birlikte, rekürren tümörlerde progestin tedavisine cevap verme oranı östrojen ve progesteron içeriğiyle bağlantılıdır. Eğer her iki reseptörde varsa tümörün histolojik derecesi ve diğer yüksek risk faktörlerine rağmen olumlu cevap oranı yüksek olacaktır. Eğer reseptörlerin konsantrasyonu düşükse rekürren tümörün progestin tedavisine cevap ihtimali olmayacaktır ve bu nedenle diğer kemoterapilerden biri düşünülmelidir. GOG’ un yakın zamanlardaki klinik denemelerinden birinde siklik tamoksifen ve progestasyonel ajanlardan birinin birlikte kullanımının her birinin ayrı kullanımına göre cevap oranını artırdığı gösterilmiştir.

Endometriyum kanseri olan hastaların yaklaşık %10- %15’i morbid obesite veya ciddi sistemik hastalık nedeniyle opere edilememektedir. Bu hastalarda primer radyasyon tedavisi düşünülmelidir. Çoğu vakada eksternal ve intrakaviter radyasyon kombine olarak kullanılabilir, ve erken evre hastalıkta %85- %90 oranında bu tedavi uterin hastalığın kontrolünü sağlamaktadır. Evre I endometriyum kanseri olan bu hastalarda rekürrens riski tümörün histolojik derecesi ile ilişkilidir, 5- yıllık sağkalım derece 1 için %94, derece 2 için %92 ve derece 3 için %76’ dır.

Tedavi Sonrası İzlem

Pek çok çalışmada endometriyum kanserlerinde tedavi sonrası rekürrenslerin 3 yıl içinde olduğu gösterilmiştir. Bu rekürrrenslerin yaklaşı yarısı asemptomatik olacaktır ve çoğu vajinal apekste görülecektir. Sonuçta ilk 2-3 yıl boyunca hastaları her 3-4 ayda bir, daha sonra en az 5 yıl her 6 ayda bir fizik muayene ve vajinal sitoloji ile takip etmek geleneksel olarak önerilmektedir. Seri Ca- 125 ölçümüde endometriyum kanseri tedavisi olan hastaların takibinde önerilmektedir, ancak erken rekürren hastalıkta Ca- 125 seviyeleri normal düzeyde olabilmektedir. Bununla birlikte tedavi edilen endometriyum kanserlerinin büyük kısmında rekürrens izlenmeyeceğinden pek çok çalışmada bu geleneksel takip yaklaşımının maliyeti konusu gündeme getirilmiştir. M.D. Anderson Kanser Merkezinin yaptığı bir çalışmada, rekürrensi olan hastaların %59’ nun asemptomatik olduğu, bunların yarıdan fazlasının fizik muayene ile, %26’ sının yüksek Ca- 125 seviyesi ile ve yalnızca %4’ nün vajinal sitolojik muayane ile tespit edildiği bildirilmiştir. Bu bulguların ışığında yazarlar asemptomatik hastalarda fizik muayene, serum Ca-125 analizi, ve vajinal sitolojinin yalnızca 6- 12 ayda bir yapılmasını önermektedir. Kanada’ dan yayınlanan bir çalışmada, ilk yıl her 3 ayda bir, ikinci yıl her 4 ayda bir, sonrasında her  6 ayda bir şeklinde planlanan bir izlem programında, toplam 200 rutin takip muayenesi sonucunda sadece bir kişide tedavi sonrası endometriyum kanseri rekürrensi saptandığı bildirilmiştir. Rutin takipte yakalanan hastalarla semptomatik hastalardaki rekürrenslerdeki hastalıktan kurtarılma oranları karşılaştırıldığında fark olmadığı gözlenmiştir. Bu çaılşmada, sadece vajinal sitolojiyle tespit edilmiş herhangi bir rekürrens gözlenmemiştir.

Duke Üniversitesinde yapılmış üçüncü bir çalışmada, değişik izlem tekniklerinin karşılaştırılması sonucunda rutin vajinal sitoloji ve göğüs grafisinin maliyet oranının fazla olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına göre hastalar her altı ayda bir sadece muayene ile takip edilmeli, ek testler sadece semptoma yönelik yapılmalıdır.Çoğu otör endometriyum kanseri izleminde halen periyodik vajinal sitolojiyi önermektedir.

Tedavi sonrası Östrojen Replasman Tedavisi

Uzun yıllar endometriyum adenokarsinomu östrojen- bağımlı olduğundan, endometriyum kanseri hikayesinin, başarılı şekilde tedavi edilmiş olsa bile, ÖRT için bir kontra-endikasyon olduğu düşünüldü. Ancak endometriyum kanseri nedeniyle histerektomi olmuş hastada ÖRT’ nin tehlikeli olduğuna dair herhangi bir bilimsel kanıt bulunmaması nedeniyle ve ÖRT’ nin kalp hastalıkları ile ilgili morbidite ve mortaliteyi, inme, ve osteoporozu azalttığına dair kanıtların elde edilmesiyle birlikte pek çok hekim ve hasta bu düşünceyi sorgulamaktadır.

Son on yılda erken evre endometriyum kanseri tedavisi sonrası ÖRT verilen hastaları ele alan küçük çaplı birkaç retrospektif çalışma yapılmıştır ( tablo 60.13). Creasman ve ark.’ nın 1986’ da yayınlanan çalışmasında evre I endometriyum kanseri olan 221 hastanın 47’ sine ( %21) postoperatif dönemde ortalama 26 ay boyunca östrojen replasman tedavisi verilmiştir. Hastalar tümör derecesi, myometriyal invazyon, nodal metastaz, peritoniyal sitoloji, ve yaş açısından ayarlandığında rekürrens ve ölümlerin östrojen alan ve almayan grupta istatistiksel olarak farklı olmadığı görülmüştür. Aslında araya giren başka bir hastalık nedeniyle ölümlerin ve rekürrens riskinin tedavi almayan grupta (%15 vs %2)  daha yüksek olduğu görülmüştür.

Üç yıl sonra Lee ve diğerleride benzer çalışma dizaynı ve sonuçlarını bildirmişlerdir. Her iki çalışmada da hastaların seçimi ile ilgili bir yanlılık çalışma sonuçlarını etkilemiş olabilir, ancak düşük- risk grubundaki hastaların güvenle östrojen replasman tedavisi alabileceği aşikardır. Chapman ve ark. evre I ve II endometriyum kanseri olan 123 hastayı retrospektif olarak değerlendirmişler ve ÖRT alan 62 hastada rekürrens ve ölümler açısından artmış risk olmadığı görülmüştür.

ACOG Ağustos 1993’ te yayınladığı ‘Comitte Opinion’ ‘da daha önce endometriyum kanseri nedeniyle tedavi edilmiş hasta grubunda ÖRT verilmesini destekleyen kesin veriler olmadığını belirtmiştir. Östrojenin diğer kadınlarda verilen endikasyonlarla bu hastalara verilebileceği ve uygun adaylarında prognostik belirteçler ve risklere göre seçilmesi gerektiği belirtilmiştir. Jinekolojik komite eldeki verilerin yetersiz olması nedeniyle östrojene ek olarak progestagen ajanların gerekliliğini değerlendirmemiştir. GOG’un bu hastalarda hormon replasman tedavisini değerlendirdiği çalışması  ‘Women’ s Health Initiative’ (WHI) çalışması nedeniyle bitirilmiştir. Bu soru ileriye dönük olarak hiçbir zaman cevaplanamayabilir.

UTERİN SARKOMLAR

Uterus sarkomları kötü prognaza sahiptirler, ancak neyseki bu tümörler tüm uterin kanserlerin sadece < %5’ nı oluşturular. Tümörün insidansı Birleşik Devletler’ de 1.7/ 100.000 kadın/ yıl’ dır. Değişik histolojik tiplerin sıklıklarına göre sınıflandırılması Tablo 60.14‘te görülmektedir. Bazı retrospektif verilere göre geçmişte pelvik radyasyon almış hastalarda sarkom görülme riski daha fazladır. Radyasyon ile sarkomlar arasındaki sebep- sonuç ilişkisi kesin olarak tespit edilmemiştir ve yeni verilerde eski literatürü bu konuda desteklememektedir. Bu lezyonlar primer olarak iki dokudan köken alırlar: endometriyal sarkomlar endometriyal glandlar ve stromadan, ve leiomyosarkomlar myometriyumun kendisinden ileri gelirler. MMMT’ ler pluripotent endometriyal stromadan oluşurlar. Diğer sarkomlar, örneğin anjiosarkom vef ibrosarkom,  destekleyen dokudan gelişir. Genel olarak uterin sarkomlar uterin tümörler içinde en malign olanlarıdır ve yayılım yolları ve prognoz açısından da endometrial adenokarsinomdan tamamiyle farklıdır.

Uterin sarkomların alt-tiplerinin rölatif insidansları literatürde farklılık göstermekle birlikte, son yayınlarda mikst mezodermal sarkomun en sık görülen tip olduğu belirtilmektedir.Uterin sarkomların evreleme kriterleri FIGO’ nun endometriyum kanseri sınıflandıramsına dayanmaktadır (Tablo 60.2).

Sınıflandırma

Uterin sarkomların sınıflandırılması için hücre tipi ve köken aldığı dokuya dayanan pek çok şema önerilmiştir. Ober 1959’ da endometriyal sarkomlar için bir sınıflandırma ileri sürmüştür. Bu sınıflandırma saf sarkomları içermemektedir. Sınıflandırma Tablo 60.5 ‘de görülmektedir. Son yıllarda pek çok patolog MMMT’ ün sarkom değil çok az diferansiye endometriyal kanser olduğunu düşünmektedir. Genellikle homolog tümörler normal uterusa ait tümör dokusu içerirler; örneğin düz kasveya endometriyal stroma. Heterolog tümörler ise normalde uterus dokusunda bulunmayan kemik ( osteosarkom) veya kıkırdak ( kondrosarkom) gibi dokular içerirler. Çoğu patalolog bu sınıflandırmayı kabul etmektedir, çünkü tümörlerin büyük kısmı dört ana gruptan birine dahil olmaktadır. Saf tümörler sadece bir hücre tipinden gelişmekteyken mikst tümörler birden fazla hücre tipini içerirler. Homolog tümörler uterusa özgü dokular, heterolog tümörler uterusa ait olmayan dokulardan köken alırlar(Tablo 60.15). Uterin sarkomların büyük kısmı dört ana gruptan birinde yer aldığından GOG daha basit bir sınıflandırma kabul etmiştir:

• Leiomyosarkom
• Endometriyal stromal sarkom
• Mikst homolog Müllerian sarkom ( Karsinosarkom)
• Mikst heterolog Müllerian sarkom ( Mikst mezodermal sarkom)

Leiomyosarkom

Leiomyosarkom düz kasların bir tümörüdür. Leiomyosarkom malign mezenşimal tümörlerin en sık görülenidir ve bu görüş 1970’ lerden önceki literatürde de desteklenmektedir. Ancak son yıllardaki GOG verilerine göre leimyosarkom uterusun ikinci en sık sarkomu, yani tüm uterin sarkomların 1/ 7’si veya yaklaşık %16’ sını oluşturmaktadır. Bu bilgi GOG’ un 447 uterin sarkomunu dahil ettiği çalışmada daha ayrıntılı olarak yer almaktadır. Bu tümörler genellikle daha genç kadınlarda görülür ve ortalama tanı yaşı 43- 53’ tür. Genellikle siyah ırkta daha sıktır ve prognozuda bu hastalarda daha kötüdür. Leiomyosarkomların lenf nodu biyopsisi negatif olmasına rağmen uzak metastaz yapıyor olması, hem lenfatikler hemde hematojen yolla yayıldığını göstermektedir.

Leiomyosarkom tanısı koymak için gerekli histolojik kriterlerle ilgili tartışmalar olmakla birlikte en önemli kriter tümörün mitotik aktivitesidir. Sellüler ve biçimsiz myomlar malign görünüyor olsalarda eğer her 10 büyük büyütme alanında 5’ den az mitoz görülüyorsa benign kabul edilir. Tümörde her 10 büyük büyütme alanında 10 veya daha fazla mitoz gözlenmesi durumunda malign kabul edilir, mitoz sayısı 5- 10 arasında ise malign potansiyelin şüpheli olduğu düşünülür. Çoğu araştırmacı 5 yıllık sağkalımın 10’ luk büyük büyütme alanındaki mitoz sayısı ile bağlantılı olduğunu, ve 5’ den az mitoz olması durumunda sağkalımın %95-%98, 5- 10 mitoz varsa %40, 10’ dan fazla mitoz varlığında ise sağkalımın çok az olduğunu (%15- %20) göstermişlerdir. Leiomyosarkom için Figür 60.8’ de bir örnek görülmektedir. Leiomyosarkomun etiyolojisi belli değildir. İsminden benign bir leoimyomdan geliştiği izlenimi oluşmaktadır. Ancak çoğu vakada bu tümörlerden bağımsız gelişmektedirler.

Hızla büyüyen uteruslarda veya fibroid tümörlerde leimyomun sarkom dejenerasyonuna uğradığı düşüncesiyle histerektomi önerilmekteydi. Güney Kaliforniya Üniveristesi’nden bazı araştırmacılar bu soruya en iyi cevap olmuşlardır. Raştırmacılar retrospektif olarak ‘hızla büyüyen’ leiomyomlardan oluşan geniş bir seride sarkom insidansını çok düşük olarak bulmuşlardır. Araştırmanın sonucunda leiomyosarkom çıkabileceği kaygısı ile hızla büyüyen myomlarda operasyon önerilmemesi gerektiği, cerrahinin sadece bası hissi, ağrı veya kanama gibi semptomların varlığında yapılması gerektiği belirtilmiştir.

Leiomyosarkom diğer uterin tümörlerinde olduğu gibi total abdominal histerektomi, bilateral salfingo-ooferektomi, ve pelvik ve para-aortik lenf nodu disseksiyonunun yapıldığı ayrıntılı evreleme cerrahisi ile tedavi edilmelidir. Leiomyosarkomların evreleme sistemi endometriyal kanserlerde olduğu gibidir (Tablo 60.2). Postoperatif tedavi tartışmalı olmakla birlikte, Memorial Sloan- Kettering Kanser Merkezin’den Hensley’ in en son verilerine göre gemsitabin ve dositakselin 4- haftalık kullanımında metastatik leiomyosarkomlarda yüksek cevap oranı gösterilmiştir. Bu tedavi rejimi metastatik veya rekürren hastalıkta standart tedavi olarak düşünülebilir.

Endometriyal Stromal Sarkom

Endometriyal stromal sarkomlar en sık üç üterin sarkomunun en az görülenidir. En sık görülen semptom vajinal kanamadır. Bu sarkomlar görünüm olarak sarı renkte, kıvamı et gibi ve sıklıkla polipoid yapıdadırlar. Tanı anında ve genellikle histerektomi şeklinde yapılan tedavi sırasında, % 40 hastada uterus dışında hastalık mevcuttur. Endometriyal sarkomlar diğer uterin sarkomlar kadar agresiftirler ve prognozları da benzerdir.

Endometriyal stromal tümörler üç gruba ayrılır: benign stromal nodüller, endolenfatik stromal myozis, ve endometriyal stromal sarkom. Benign stromal nodüller genellikle sınırları belirgin düzgün tümörlerdir. Büyük boyutlara ulaşabilmekle birlikte hemen daima selimdirler. Metastaz veya rekürrensleri bildirilmemiştir.

İkinci histolojik tip, endolenfatik stromal myozis genellikle infiltratif tiptedir. Endolenfetik stromal myozis düşük-dereceli stromal sarkom olarak da bilinmektedir. Cerrahi spesmenin makroskopik incelemesinde infiltratif büyüme paterni gözlenmektedir, kesit yüzeyinden solucan tarzında projeksiyonları gözlenebilir hatta broad ligament içindeki kan damarlarına kadar uzanabilir. Mikroskopik olarak mitoz ve sellüler atipi çok azdır. Yavaş progresyon gösteren bir klinik seyri vardır ve genellikle sadece cerrahi ile tedavi edilirler. Ancak tümör ilk ortaya çıkışından yıllar sonra tekrar edebilir. Tümör hormon- duyarlıdır, östrojen varlığında genellikle büyürken progestagen ajanların kullanıldığı durumlarda geriler veya stabilize olurlar. Düşük dereceli endometriyal stromal sarkomların progestagen ajanların kullanımı ile yıllarca stabilize edildiğini gösteren bazı yayınlar mevcuttur. Bu hastalarda kronik progestagen tedavi düşünülmelidir.

Ancak endometriyal stromal sarkomun sıklıkla ve geniş alanlara metastaz ve kötü prognozla birlikteliği olan çok daha agresif bir gidişatı vardır. Leiomyosarkomlarda olduğu gibi stromal sarkomla düşük- dereceli stromal sarkom ayrımı 10 büyük büyütme alanındaki mitoz sayısı ile yapılır, 10 mitoz varlığı endometriyal stromal sarkom tanısı koymak için gereklidir (Fig. 60.9). Bu ayrıma rağmen görülen mitoz sayısının prognostik önemi tartışmalıdır. Mayo Klinik’ ten yapılan bir çalışmada bu özelliğin bağımsız bir prognostik faktör olmadığı görülmüştür. Diğer sarkomlarda olduğu gibi hastalığın lokal kontrolünde radyasyon etkili olmakla birlikte toplam sağkalım üzerinde etkisi oldukça azdır. Bu tümörler genel olarak yüksek miktarda östrojen ve progesteron reseptörü içermektedirler,  ve nadiren yüksek- doz progesteron terapisine cevap alınabilmektedir.

Mikst Müllerian Tümör

MMMT uterin sarkomların en sık görülenidir. Son serilerde tüm vakaların % 50’ sini oluşturmaktadır. Artık çoğu patolog  bu tümörlerin uterin sarkomların bir varyantı değilde çok az diferansiye endometriyal kanser olduklarını düşünmektedir. MMMT agresiftirler ve tanı konulduğunda hastaların %60’ dan fazlasında uterus dışında hastalık mevcuttur. Bu tümörler lenfatikler, kan dolaşımı ve lokal yayılımla erken metastaz yapma eğilimindedirler. Genellikle siyah ırkta beyazlara göre daha sık görülürler ve hastaların yaklaşık üçte birinde pelvik radyasyon hikayesi vardır. İlk semptom genelde vajinal kanamadır, muayenede çoğu hastada büyük bir uterus ve sıklıkla serviksten uzanım gösteren polipoid bir kitle tespit edilir. Tümör agresif olma eğilimindedir, pelvik ve para-aortik lenf nodları ve komşu dokulara erken metastaz yaparlar. Özellikle karaciğer ve akciğere hematojen yayılım sıktır.

Histolojik olarak hem sarkomatöz hemde karsinomatöz elemanlar içermektedir. Sarkomatöz bileşemleri genellikle homolog tipler ( uterusta normal olarak bulunan dokular) (Fig. 60.10) ve heterolog tipler(kemik veya kıkırdak gibi uterusta normal olarak bulunmayan dokular) ( Fig. 60.11). bazı serilerde heterolog elemanların daha kötü prognozla ilişkili olduğu gözlenmiştir. Bu kanserlerde en sık görülen heterolog eleman rabdomyosarkomdur. GOG’ un yeni serilerinde heterolog tümörler için hastalıkta ilerleme olmadan geçen dönem medyan 22.7 ay iken bu süre homolog tümörler için 62.6 aydır. Ekstrauterin hastalık sağkalımla çok yakından ilişkili olduğundan bu tümörlerde evreleme çok önemlidir. Uterus dışı hastalığı olan hiçbir kadın tam olarak tedavi olamaz. Ekstauterin hastalık dışında sağkalımla direk ilişkili en önemli faktör myometriyal invazyon derinliğidir. Hastalığın rekürrensi genellikle ilk iki yılda görülür ve sıklıkla yalnızca karsinomatöz elemanları içerir. Bazı merkezlerde hastalığın agresif doğası nedeniyle uterus dışı hastalık olmasa da adjuvan tedavi önerilmektedir.

Diğer Sarkomlar

Saf heterolog uterin sarkomlar çok nadirdir. Rabdomyosarkom bunlardan n sık görülenidir ve genellikle çocuklarda rastlanır. Çocuklarda görüldüğünde ‘sarcoma botryoides’ olarak adlandırılır. Son elli yılda bu tümörlerin tedavisi primer cerrahiden kemoterapiye doğru yönlendirilmiştir. Müllerian adenosarkom Skull tarafından tanımlanmış çok nadir bir sarkom tipidir. Genellikle vajinal kanama ile prezente olur ve düşük malign potansiyeli vardır. Genellikle çok yavaş ilerler ve tüm uzun- dönem sağkalım oranı %90’ dır.

Tedavi

Hemen tüm uterin sarkomlar için önerilen tedavi biçimi total abdominal histerektomi ile beraber bilateral salfingo-ooferektomidir. Kurallı bir evreleme belirlenmediğinden çoğu otör endometriyal evreleme sisteminin kullanılması taraftarıdır. Sarkomların lokal yayılımları radyoterapiyle tedavi edilebilir. Bu tüm sağkalım üzerinde etkili olmasa da lokal hastalığın kontrolünü sağlar ve böylelikle morbidite ve pelvik rekürrens ihtimalini azaltır. Maalesef postoperatif radyasyon tedavisinin tüm sağkalıma etkisini değerlendiren prospektif ve randomize çalışma mevcut değildir.

Retrospektif çalışmaların sonucuna göre sadece lokal kontrolü sağladığı gösterilmiştir. Bu konu ile ilgili en geniş çalışma Salzer tarafından yayınlanmıştır. 900 kadının dahil olduğu  değerlendirmede postoperatif radyoterapinin istatistiksel olarak yaşam süresine faydası olmadığı sadece hastalığın lokal kontroünü sağladığı görülmüştür. Kanserin tedavi edilmesinden önce mikroskopik lokal hastalğın kontrolünün sağlanması tartışmalıdır. Genel olarak 5,000- 6,000 cGy adjuvan biraki terapi ile birlikte ve ya tek başına verilir. Mallinckrodt Radyoloji Enstitüsü’ nden bazı araştırmacılar 5,000 cGy’ den daha fazla verilen dozlarda pelvik rekürrensin daha az olduğunu bildirmişlerdir.

Leiomyosarkomu olan bazı hastalarda izole pulmoner metastaz görülebilir. Bazı durumlarda tedavi amacıyla rezeksiyon yapılır. Bu nadir görülen durumlarda 5- yıllık sağkalım anlamlıdır. Düşük- dereceli tümörlerde nerde olduğuna bakılmaksızın rezeksiyon önerilir.

Rekürrensler kemoterapiylede tedavi edilebilirler. Pek çok ajanın aktivitesi olduğu gösterilmiştir (Tablo 60.16). Maalesef, tüm sagkalımı artıran herhangi bir tedavi gösterilememiştir.

Özet Noktalar

• Uterin kanserler çok geniş yelpazede metastatik potansiyelleri ve sağkalımları olan farklı histolojik tiplere sahiptir.
• Endometriyal hiperplazi endometrioid adenokarsinomun prekürsör lezyoudur. Basit hiperplazinin kansere dönüşme eğilimi çok azdır (<%1), ancak atipili kompleks hiperplazi %30 oranında kansere ilerleyebilir.
• Endometriyum kanseri jinekolojik kanserler içinde en sık görülenidir. Tip I endometriyum kanseri rölatif östrojen fazlalığı ile birliktedir. Bu östrojen obez kadınlarda periferik steroidlerin belirgin miktarda östrona dönüşmesinde olduğu gibi endojen kaynaklı veya karşılanmamış ERT alan kadınlarda olduğu gibi ekzojen kaynaklı olabilir.

 Tip II endometriyum kanseri östrojenle ilişkili değildir ve az diferansiye endometiroid, papiller seröz ve berrak hücreli kanserler gibi çok daha agresif histolojik tipleri içerir. Bu histolojik tiplerin sağkalım oranı %60 iken tip I endometriyum kanserlerinin sağkalım oranı >%80’ dır.

Endometriyal kanserlerin yönetiminde total abdominal histerektomi, bilateral salfingo-ooferektomi, pelvik sitoloji, pelvik ve para-aortik lenf nodu disseksiyonu ve dikkatli abdominal eksplorasyonun yapıldığı kapsamlı evreleme cerrahisi önerilmektedir. Tedavide postoperatif kemoterapi ve/ veya radyoterapide kullanılabilir.

Postoperatif hasta izleminde düzenli muayene ve pap smear önerilir. En sık rekürrensler vajinal cuff2 ta görülür. İzole cuff rekürrenslerinde eksternal radyoterapiyle tedavi oranları %50’ dir.

Endometriyum kanseri jinekolojik kanserler içinde kalıtımsal olarak en sık görülendir veHNPCC veya Lynch II sendromuyla birliktelik gösterir. Eğer kalıtım riski yüksek ise ayrıntılı aile hikayesi alınmalı, genetik danışmanlık verilerek uygunsa genetik teste yönlendirilmelidir.

Sarkomlar uterin malignansileri içinde en ölümcül olanlarıdır. Tüm sağkalım yaklaşık %50 civarındadır. Sarkomlar birkaç farklı histolojik tipi vardır. En sık görüleni MMMT ve ikinci sıklıkta görülen leiomyosarkomlardır, bunları endometriyal stromal sarkomlar izler. Terapi endometriyum kanserinde anlatıldığı gibi eksploratif laparotomi ve evreleme cerrahisidir. Postoperatif radyasyon tedavisi önerilse de bu sadece pelvik rekürrensleri önlemekte ve tüm sağkalım üzerinde etkisi olmamaktadır.

Figür 60.1  Atipisiz kompleks hiperplazi. Morular skuamöz metaplazi ile birleşen birbirine yakın şekilde paketlenmiş görünümde glandüler doku. Sitolojik atipi görülmüyor.

Figür 60.2  Atipili kompleks hiperplazi. Birbirine yakın şekilde paketlenmiş glandlarda polarite kaybı ve nukleus  veya nükleolün yuvarlanmış halinin gözlendiği sitolojik atipi mevcut.

FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics

International Federation of Gynecology and Obstetrics. Annual report on the results of treatment in gynecologic cancer. Int J Gynecol Obstet 1989; 28: 189-190.

HNPCC, herediter nonpolipozis kolorektal kanser.

FAP, familyal adenomatöz polipozis; HNPCC, herediter nonpolipozis kolorektal kanser.

HNPCC, herediter nonpolipozis kolorektal kanser.

HNPCC, herediter nonpolipozis kolorektal kanser.

Aarnio M, Mecklin JP, Aaltonen LA, ve ark. Life-time risk of different cancers in hereditary non-poliposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome. Int J Cancer 1995; 64: 430- 433, izinle.

FIGO yılık rapor 1990-1992. J Epidemiol Biostat 1998; 3: 43, izinle.

Genest P, ve ark. Am J Clin Oncol 1999, izinle.

Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, ve ark. Surgical pathological spread patterns of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group study. Cancer 1987; 60(Suppl): 2035- 2041, izinle.

TAH+BSO, total abdominal histerektomi- bilateral salfingo-ooferektomi; LND, lenf nod diseksiyonu.

Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, ve ark. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. A gynecology oncology group study. Cancer 1987; 60 (Suppl): 2035- 2041.